ACC 2017 重磅：FOURIER 研究首證 PCSK9 抑制劑可減少心血管終點(diǎn)事件
美國(guó)心臟病學(xué)年會(huì)（ACC2017）即將于 3 月在美國(guó)華盛頓召開，日前具有里程碑意義的 FOURIER 試驗(yàn)公布了初步結(jié)果。
本研究是第一項(xiàng)關(guān)于新型降膽固醇藥物 PCSK9 抑制劑的臨床終點(diǎn)試驗(yàn)。PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9）抑制劑是又一類新型降膽固醇藥物。PCSK9 可以增加 LDL 受體在肝細(xì)胞中的降解，減少肝細(xì)胞表面的 LDL 受體數(shù)量，從而提高 LDL-C 的生成率。PCSK9 抑制劑正是通過阻斷這一過程，以全新的方式發(fā)揮強(qiáng)效降膽固醇作用。
FOURIER 共納入 27564 例受試者，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：年齡 40～85 歲，具有明確的心血管病史，空腹 LDL-C ≥ 1.8 mmol/L 或非 HDL-C ≥ 2.6 mmol/L，空腹甘油三酯 ≤ 4.5 mmol/L。全部患者均接受有效劑量的他汀（≥ 20 mg 的阿托伐他汀或等同強(qiáng)度的其它他汀）。
該研究將受試者隨機(jī)分為兩組，一組予以 Evolocumab ，每?jī)芍芑蛎吭?1 次；另一組予以安慰劑治療。主要終點(diǎn)為首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建。隨訪時(shí)間約 5 年。
據(jù)最新消息，F(xiàn)OURIER 研究主要終點(diǎn)與關(guān)鍵性的二級(jí)終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中）均達(dá)到陽(yáng)性結(jié)果。這一研究將成為降脂治療領(lǐng)域具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)之一，并進(jìn)一步夯實(shí)了膽固醇理論的基礎(chǔ)。本研究詳細(xì)結(jié)果將于ACC 2017 年會(huì)期間公布，屆時(shí)其主要看點(diǎn)包括以下幾方面：
1. 看 LDL-C 降幅
現(xiàn)有研究表明，PCSK9 抑制劑降低 LDL-C 的幅度一般在 50％-60% 之間。FOURIER 研究中安慰劑組患者基線 LDL-C 水平為 2.37 mmol/L，若 evolocumab 能使 LDL-C 降低 50%，研究結(jié)束時(shí) evolocumab 組患者 LDL-C 應(yīng)為 1.1～1.2 mmol/L 左右。
2. 看臨床終點(diǎn)獲益
根據(jù)研究者所發(fā)布的初步消息，本研究主要復(fù)合終點(diǎn)（首次發(fā)生心血管死亡、心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛住院、卒中或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建）與關(guān)鍵性的二級(jí)終點(diǎn)（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）均得出陽(yáng)性結(jié)果。二級(jí)終點(diǎn)由三項(xiàng)硬終點(diǎn)所組成，因而其降低令人振奮。然而，主要終點(diǎn)與次要終點(diǎn)僅得到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性降低是不夠的，更重要的看其降低幅度。按照 CTT 薈萃分析結(jié)論，推測(cè)本研究中終點(diǎn)事件降低幅度應(yīng)該在 20-25% 之間。倘若這一預(yù)測(cè)是準(zhǔn)確的，將會(huì)進(jìn)一步夯實(shí)膽固醇理論，并完成從膽固醇假說到膽固醇理論再到膽固醇定律的蛻變。當(dāng)然，另一個(gè)重要看點(diǎn)是全因死亡率與心血管死亡率有無顯著降低，畢竟這兩項(xiàng)指標(biāo)是最硬的終點(diǎn)。
3. 看不良反應(yīng)
PCSK9 抑制劑對(duì)認(rèn)知功能的影響是人們廣泛關(guān)注的問題之一。消息稱 FOURIER 試驗(yàn)的子研究 EBBINGHAUS 試驗(yàn)也達(dá)到了預(yù)設(shè)主要終點(diǎn)，即 evolocumab 治療并不會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生不利影響。此外，近期有薈萃分析顯示此類藥物可能增加白內(nèi)障的發(fā)生率，F(xiàn)OURIER 試驗(yàn)研究中關(guān)于白內(nèi)障的數(shù)據(jù)也值得關(guān)注。多項(xiàng)研究顯示他汀對(duì)于糖代謝具有不良影響，PCSK9 抑制劑是否也具有同樣作用，也是本研究的看點(diǎn)之一。
4. 看 NNT
無論哪項(xiàng)終點(diǎn)，僅僅達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的降低是不夠的。如果 NNT 過大，該治療措施的臨床價(jià)值則隨之下降。根據(jù)本研究設(shè)計(jì)以及前文推測(cè)的 LDL-C 的降幅，其主要復(fù)合終點(diǎn)降低的 NNT 可能在 50-100 之間。
倘若上述推測(cè)與該研究實(shí)際結(jié)果較為接近，則說明 CTT 薈萃分析所揭示的膽固醇降幅與臨床終點(diǎn)獲益之間的關(guān)系具有普適性，而不是僅限于他汀。這樣的話，他汀的多效性則將由科學(xué)學(xué)說變?yōu)槊利惖膫髡f。
需要指出的是，迄今為止他汀仍是臨床研究證據(jù)最為充分的降膽固醇藥物，在短時(shí)間內(nèi)其核心地位不會(huì)被動(dòng)搖。無論膽固醇吸收抑制劑還是 PCSK9 抑制劑，均不會(huì)以他汀的終結(jié)者的身份出現(xiàn)，只是作為他汀的替代或補(bǔ)充，在他汀治療基礎(chǔ)上應(yīng)用，或用于不能耐受他汀治療者。但這些新型降膽固醇藥物的臨床應(yīng)用，在一定程度上結(jié)束了「唯他汀獨(dú)尊」的理念，為降膽固醇治療提供了更多選擇，也進(jìn)一步完善了膽固醇理論與血脂異常防治策略。
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