ACC2017：FOURIER 研究的進一步解析
1. 研究為何僅僅隨訪 26 個月，隨訪期是否太短？
多數他汀治療試驗隨訪期限均在 5 年左右。與之相比，FOURIER 研究隨訪時間的確不算長，研究樣本規模與隨訪時間是由累積事件數量驅動的。
按照研究設計，本研究中關鍵二級終點數量需要達到 1630 例，達到這一數量預計需要 4 年左右的隨訪期。但因受試者隨訪期間終點事件發生率較預期增高 50%，在 26 個月的隨訪期內關鍵二級終點數量已經累積到 1829 例，完全具備了結束研究的前提條件。
2. 研究中約 69% 的受試者接受了高強度他汀治療，能否認為本研究證實了強化他汀治療的益處？
這樣理解是不正確的。按照倫理學要求，若無明確禁忌證，確診 ASCVD 的患者必須予以他汀治療。納入本研究時，確實有三分之二以上的患者接受了高強度他汀治療，但這在兩組之間的分布是均衡的，因而本研究所比較、所反映的是單用他汀或他汀聯合 PCSK-9 抑制劑的療效差異，這種差異的來源自然是 PCSK-9 抑制劑 evolocumab 的應用。并且，本研究表明 evolocumab 的獲益幅度與是否接受了強化他汀治療無關。
3. 為何隨訪期間單用他汀治療組 LDL-C 水平沒有降低？
因為納入研究時所有患者均已接受他汀治療。對于單用他汀治療組患者，從研究開始到隨訪結束一直在應用他汀，所以其 LDL-C 水平無變化。
4. 什么是「關鍵性二級終點」？
研究中關鍵性二級終點包括心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中，這是三個最「硬」的終點，因而更有說服力。與很多研究不同，本研究的樣本數量是由累積的關鍵性二級終點數量所決定的，這使后者具有更可靠的統計學效能。
5. 主要復合終點與關鍵性二級終點均顯著降低，為何全因死亡率與心血管死亡率沒有降低？
這是大型隨機化臨床試驗中常見的現象，例如廣為人知的他汀治療試驗 TNT 與 IDEAL 研究以及具有劃時代意義的降壓治療試驗 HYVET 研究均存在這種現象。實際上，大多數降脂治療試驗均未呈現出全因死亡率的降低。
在臨床試驗中，發生概率越低的事件越難觀察到顯著差異（這往往需要更大的樣本數量與更長的隨訪時間）。本研究受試者均屬于心血管高危患者，但其二級預防措施做得非常完善（例如 92% 的患者應用了抗血小板藥物，75% 的患者應用了 b-受體阻滯劑，78% 的患者應用了 RAS 抑制劑，全部患者均應用了他汀），在這種情況下，在為期兩年的隨訪期內極難觀察到死亡率的差異。
無論他汀還是 PCSK-9 抑制劑，其獲益的主要機制均是通過降低膽固醇水平而延緩動脈粥樣硬化病變的發生發展，這一作用需要更長的時間才能轉化為死亡率的減低，兩年的隨訪期顯然太短。因而本研究所見是合乎情理的。
6. 薈萃分析稱 LDL-C 每降低 1 mmol/L，主要血管事件降低 22%，但研究中 LDL-C 降低了 1.6 mmol/L，主要終點數量只減少了 15%，這是不是太低了？
不低。無論 CTT 薈萃分析還是最新的一項大型系統性回顧與薈萃分析（見 JAMA 2016;316:1289），所說的都是 5 年隨訪期內的降幅，但 FOURIER 研究隨訪期僅 26 個月。時間單位不一樣，降幅自然不一樣。本研究中 LDL-C 降幅與血管事件的減少是符合一般規律的。正因如此，我們才說此研究再一次論證了膽固醇理論。
7. 三分之二的受試者接受了高強度他汀，其余患者接受了中等強度他汀治療，兩亞組之間應用 evolocumab 治療后獲益幅度一樣嗎？
一樣。無論他汀治療強度如何（應用高強度他汀或中等強度他汀），在此基礎上加用 evolocumab 均可產生相同幅度的獲益。
8. 基線膽固醇水平高低影響 evolocumab 的治療效果嗎？
不影響。分析表明，基線 LDL-C 水平最高的四分位患者（LDL-C 3.3 mmol/L）與最低的四分位患者（LDL-C 1.9 mmol/L) 接受 evolocumab 治療后其獲益幅度均相同。
9. 為什么您認為此研究不能改變心血管病二級預防的藥物物治療格局？
一是 PCSK-9 抑制劑仍需積累更多證據，二是其價格過于昂貴。一年至少數萬元的治療費用，多數人承受不起。而應用他汀±依折麥布治療的年費用僅數百元到數千元，所以以他汀為基礎、必要時聯合依折麥布仍將作為我國臨床實踐的主要模式。
10. 基于本研究結果，LDL-C 的目標值會進一步下調嗎？
這需要專家論證，我認為暫時內不會。但這一研究告訴我們將 LDL-C 降至很低的水平（1 mmol/L 以下) 是安全的，所以在臨床上遇到 LDL-C 很低的患者無需過于擔心，不必減量甚至停用他汀。
11. 本研究的 NNT 是多少？
在兩年的時間內，每預防一例關鍵性二級終點（心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）需要治療 74 例病人，故本研究 NNT 為 74。在二級預防措施堪稱做到極致的患者群，這一成績顯然是不錯的。
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