權衡出血和缺血風險 阿司匹林何去何從？

TCT2014會議上，來自弗羅里達大學的Anthony Bavry博士報道了一篇題為“阿司匹林：最為人熟知，也最被人誤解的抗血小板藥物”的文章。阿司匹林在初級預防中的作用一直備受爭議，但是自從ISIS-2研究顯示阿司匹林使急性心肌梗死患者死亡率下降23%之后，其在二級預防中的作用罕被質疑。

2002年一項針對抗血小板治療預防高危人群死亡、心梗和卒中的隨機試驗的薈萃分析表明，阿司匹林預防近25%的嚴重血管事件。但是以上數據大部分來自前他汀時代，并且在出現更為有效的抗血小板藥物之前。

那么當臨床醫生逐漸將關注點轉移到權衡新型抗血小板藥物出血風險和潛在缺血治療獲益的時候，阿司匹林將何去何從？

抗血小板藥物選擇和出血風險

對于發生急性冠脈綜合征（ACS）或行PCI植入支架的患者，目前推薦雙聯抗血小板治療。阿司匹林+氯吡格雷是常用的雙聯抗血小板治療策略，但普拉格雷和替格瑞洛等更為有效的抗血小板藥物使用也越來越多。另外，許多適合雙聯抗血小板治療的患者正在服用口服抗凝藥。

和所有抗血小板治療藥物一樣，阿司匹林也并非全無害處。服用阿司匹林5年，上消化道出血風險增加1.5-2倍，尤其是對于70歲以上的患者，上消化道出血風險更大。消化道出血與ACS患者死亡與缺血并發癥獨立相關。腸溶性或緩沖型阿司匹林能否降低消化道出血風險尚不清楚，但減少劑量似乎能夠降低出血風險。

阿司匹林最佳劑量

抗栓試驗協作組總結道阿司匹林75-325mg的劑量范圍在抗血栓療效方面與很高劑量（500-1500mg）相當，且副作用較少。盡管阿司匹林是心血管藥物中使用最為廣泛的藥物之一，但目前尚未確定其在75-325mg劑量范圍內的最佳劑量，另外，千差萬別的阿司匹林劑量使得在解釋雙聯抗血小板治療試驗結果上更為復雜。

阿司匹林聯用P2Y12抑制劑（氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛）與阿司匹林單一用藥相比，出血風險增加。而CURE研究表明雙聯抗血小板優于阿司匹林單一治療，用藥劑量則由醫生定奪（推薦劑量范圍為75-325mg）。

針對CURE研究的事后分析表明，增加阿司匹林劑量顯著增加阿司匹林+安慰劑或阿司匹林+氯吡格雷治療組患者主要出血發生率，就阿司匹林+氯吡格雷治療組患者而言，阿司匹林≤100mg、101-199mg和≥200mg三種劑量下，主要出血發生率分別為3.0%、3.4%和4.9%，但阿司匹林劑量增加并未使缺血治療獲益增加。

PLATO研究表明替格瑞洛與氯吡格雷相比，ACS患者血管性死亡、心梗以及卒中等組成的復合終點事件發生率降低16%，但是阿司匹林劑量并不一致。而一項地理性分析顯示，在北美地區，氯吡格雷與阿司匹林聯用似乎優于替格瑞洛與阿司匹林聯用，這可能歸因于北美地區阿司匹林使用劑量較大。

在CURRENT OASIS 7研究中，研究人員納入超過25000名ACS患者，比較低劑量阿司匹林（75-100mg）與高劑量（≥300mg）的療效，結果表明支架植入后第一個月，兩種劑量在缺血性事件和主要出血方面作用相仿，但低劑量組次要出血發生率較低。對此，Valentin Fuster博士（紐約西奈山醫院）評論道，高劑量阿司匹林支持者是時候面對現實，并修改臨床實踐了。

于是，2013美國ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南推薦阿司匹林維持劑量為81-325mg，并指出與替格瑞洛聯用時，阿司匹林最佳維持劑量為81mg。而2014歐洲心肌血運重建指南明確指出阿司匹林維持劑量為75-100mg。但指南在美國的全面實現可能還需要很長的一段時間，注冊數據資料顯示大多數STEMI和非STEMI幸存者出院時仍服用高劑量阿司匹林，僅有35.6%服用低劑量阿司匹林。

三聯治療，三重威脅

許多服用口服抗凝藥的患者發生ACS或行PCI之后成為阿司匹林+氯吡格雷+華法林三聯治療的潛在候選人選，現行指南建議根據患者出血風險和支架類型在三聯治療3-6個月后停用阿司匹林或氯吡格雷。

停用阿司匹林的證據支持來自WOEST研究，該研究表明對于房顫并行冠脈支架植入術的患者，氯吡格雷聯合口服抗凝藥與三聯治療相比，缺血治療獲益相似，但出血風險減少。

而最近在2014TCT會議上報道的ISAR-TRIPLE研究比較了6個月與6周三聯治療對于600多名口服抗凝藥并行PCI的患者的療效，該研究與WOEST不同的是，在第6周時停用氯吡格雷。

研究結果表明6個月與6周三聯抗血小板治療TIMI主要出血率無差異，但是6周三聯治療任意BARC出血事件減少。研究牽頭人Sarafoff博士表示，1-3個月后，他會逐步降級三聯治療，對于穩定型患者，停用氯吡格雷，而對于ACS患者，停用阿司匹林。

那么，對于服用華法林的患者，在指示事件后任一抗血小板藥物治療應持續多久呢？CORONOR研究評估了4000多名穩定型冠脈疾病患者，研究發現大于10%的患者服用口服抗凝藥，其中3/4患者同時服用抗血小板藥物（大多數為阿司匹林），但這一聯用無額外獲益，反而增加出血風險，研究人員總結道，在服用口服抗凝藥的情況下，近期無心血管事件的患者不應同時進行抗血小板治療。

雙聯抗血小板持續時間

那么，對于未服用口服抗凝藥的患者又是如何呢？雙聯抗血小板治療應持續多久呢？DAPT研究或許將給出答案，該研究就行PCI患者雙聯抗血小板治療12個月和30個月進行比較，研究結果將于2014AHA年會呈現。

目前為止，研究表明雙聯抗血小板治療3-6個月不額外增加支架內血栓或其它心血管事件，值得一提的是，在這些研究中，停用的是氯吡格雷，而阿司匹林持續時間并不明確。總而言之，阿司匹林似乎仍有用武之地。

編輯： 沈亮    來源：丁香園