AHA2014：PCSK9單抗有望用于他汀不耐受患者

ODYSSEY替代研究發(fā)現(xiàn)，在研PCSK9單抗alirocumab在他汀不耐受的高LDL-C患者中降LDL-C水平顯著優(yōu)于依澤替米貝，后者正是目前該類患者的常用藥物之一。

本項研究還納入了低劑量阿托伐他汀治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀不耐受的患者中，75%的患者實際上能夠耐受20-mg劑量的阿托伐他汀治療。不過alirocumab的耐受性要顯著優(yōu)于阿托伐他汀，并且降LDL效果更好，此外，alirocumab治療組患者中骨骼-肌肉相關(guān)的不良事件發(fā)生率顯著低于阿托伐他汀和依澤替米貝治療組。

Patrick Moriarty博士在AHA 2014科學會議上宣布，臨床實踐報道的他汀不耐受人群占10%-25%，而在他自己的脂質(zhì)?？崎T診中，該比例更接近50%。他表示：“他汀不耐受患者如何治療一直是個難題，對于這部分人群，目前還缺少大型的隨機化臨床研究?！?/p>

他對ODYSSEY替代研究進行了如下總結(jié)：“這項研究顯示，許多自以為他汀不耐受的患者其實也可以接受他汀治療，而對于真正不耐受的患者，PCSK9藥物也許是一種合適的替代療法，不過該類藥物的長期安全性和療效仍有待研究?！?/p>

1. ODYSSEY替代研究結(jié)果

ODYSSEY替代研究招募了361名他汀不耐受的患者，包括極高心血管風險且LDL-C >70 mg/dL的患者和中/高心血管風險且LDL >100 mg/dL的患者。所有受試者均接受了4周的初始階段安慰劑治療，這一階段共47名患者退出，其中25名患者表示出現(xiàn)肌肉相關(guān)癥狀。Moriarty稱，這一現(xiàn)象突出了該受試人群的敏感性，因為有如此多的患者“連安慰劑都無法耐受”。

剩下的314名患者隨機分配，126名患者每兩周接受一次75或150 mg的alirocumab皮下注射治療，125名患者每日服用10 mg依澤替米貝，另外63名患者每日服用20 mg阿托伐他汀。之后，所有患者接受開放標簽的alirocumab治療。

在雙盲治療期間，alirocumab治療組中23%的患者退出治療，其他組該比例為33%。治療24周后， alirocumab治療組LDL降低水平遠遠超出依澤替米貝治療組。

表1. 24周時LDL降低程度（%）

依澤替米貝治療組平均LDL水平降低至154 mg/dL，alirocumab治療組降低至96 mg/dL，阿托伐他汀治療組LDL水平數(shù)據(jù)并未正式公布，不過Moriarty在討論中提到降低比例在30%左右。

三個治療組都有大部分患者報告出現(xiàn)一些不良反應，不過alirocumab治療組中，骨骼-肌肉相關(guān)的不良事件較少。

表2. 24周雙盲治療期間的不良事件

在之后的開放標簽alirocumab治療期間（平均14周），不良反應率有所下降。共56%的患者報告出現(xiàn)不良事件，但僅有3%的患者因此中斷治療。

討論過程中，會議主席Philip Aylward提到，其他PCSK9抗體研究中沒有這么高的肌痛發(fā)生率。Moriarty回應稱，他汀不耐受患者屬于特殊人群，“這部分患者往往也對其他藥物不耐受。我們研究中心把他們稱為'嬌弱的花朵'，對他們進行治療的難度很大?！?/p>

2. IMPROVE-IT研究預示alirocumab前途光明

Steven Nissen博士表示，IMPROVE-IT研究結(jié)果顯示，依澤替米貝聯(lián)合辛伐他汀可減少臨床事件，這一可喜結(jié)果預示著PCSK9藥物也很有可能達到降低臨床事件的目標。

Nissen說：“既然降LDL效果較弱的依澤替米貝都能帶來臨床受益，這些強降脂藥效果應該會更好。不過，正式臨床研究結(jié)果出來之前，也可能存在變數(shù)。這些必要的臨床研究已經(jīng)在進行中了?！?/p>

他還補充表示：“在正式的臨床研究結(jié)果出來之前，我建議將PCSK9藥物的應用限制在病情嚴重的人群中，比如說ODYSSEY替代研究的受試人群。”

加利福尼亞大學的Karol Watson博士表示，alirocumab的降LDL效果驚人，這次研究也再次證明了該藥具有良好的耐受性。不過，在確定這類藥物適用人群之前，我們還必須進行長期的安全性和心血管臨床結(jié)局研究。

Watson提到，這項研究最有意思的發(fā)現(xiàn)可能是，之前認定的他汀不耐受人群中，大部分患者實際上是能夠耐受低劑量阿托伐他汀治療的。Moriarty對此評論說：“我們確實盡了一切努力讓這些患者堅持他汀治療，比如更換不同的他汀藥物、降低劑量以及間歇治療等，所有這些努力確實也降低了一點LDL，但是PCSK9藥物在這方面的優(yōu)勢無法超越。”

考慮到PCSK9藥物是通過注射給藥，有人表示是否需要擔心患者的依從性問題，Moriarty對此的回應是：“完全不用擔心，尤其是高風險人群。這些LDL水平很高的患者知道他們的風險很大，只要能降低LDL，這點不方便完全能夠忍受。接受alirocumab治療的患者會說‘這是我的LDL第一次降到100以下哎’，這讓他們欣喜若狂?！?/p>

3. 依澤替米貝也是不錯的選擇

來自梅奧診所的Ray Gibbons博士強調(diào)稱，在臨床結(jié)局的研究結(jié)果出來之前，這類藥物不應用于常規(guī)治療。

“在有臨床結(jié)局的研究結(jié)果出來之前，我個人不太愿意采用這類藥物，除非遇到像他汀不耐受的FH這類沒有其他選擇的患者。既然IMPROVE-IT研究結(jié)果不錯，依澤替米貝也許是一個不錯的選擇，我們應當優(yōu)先考慮依澤替米貝，而不是PCSK9藥物。畢竟LDL水平也未必是越低越好，比如說torcetrapib和煙酸，他們都能降低LDL，但并沒帶來臨床受益。要是FDA認為LDL越低越好，批準torcetrapib上市，我想美國早就一腳跨進墳墓了?！?/p>

編輯： 高飛    來源：丁香園