APASL 2017：非酒精性脂肪性肝炎的治療新選擇

非酒精性脂肪性肝病影響著 20%～40% 的人口。其活動狀態即非酒精性脂肪性肝炎（NASH）以肝細胞損傷、肝臟炎癥、進行性纖維化為特征，已經成為了肝衰竭和肝細胞癌的最重要原因。通過飲食限制和經常運動使體重減輕 10% 可以充分扭轉大多數患者的 NASH，但在實踐中往往不能達到目標。可用的藥物如維生素 E、吡格列酮、己酮可可堿有一定的療效，但受限于潛在副作用和毒性，而且不能改善肝纖維化。

然而，基礎和轉換研究已經提高了我們對 NASH 的發病機制的認識，從而確定了幾個有前途的新的治療靶點。幾個藥物目前正處于 2、3 期臨床研究中，可以在不久的將來進入臨床實踐。2 月 15 日，在 APASL2017 年會的 APASL-EASL 聯合專題研討會上，來自香港中文大學醫學院的 Wong 教授就非酒精性脂肪性肝炎的治療新方法進行了專題論述。

1. NASH 目前的治療方法

2. NASH 治療的新靶點和新藥物

2.1 奧貝膽酸

強效的法尼醇 X 受體（FXR）激動劑，動物實驗中，在肝臟、腎臟和小腸中的抗炎、抗纖維化的作用是鵝去氧膽酸的 100 倍。在 NASH-FLINT 研究中，72 周組織學應答率（NAS 下降>2 分）高于對照組，不伴有肝纖維化加重。但其瘙癢、血脂異常的副作用較大，奧貝膽酸組尚有 2 例死于心力衰竭和心肌梗死。目前奧貝膽酸已進入 3 期臨床試驗。其他 FXR 為基礎的治療藥物尚在臨床前期或臨床 1 期或 2 期中。

2.2 PPARs

它具有廣泛的核受體超家族作用，包括調節脂質、葡萄糖和能量代謝，并抑制炎癥通路（特別是抗 NF-κB 活化κ）。主要的亞型（αPPAR 配體，δ，和γ）。但貝特類藥物，作為α原型 PPAR 激動劑，在治療 NAFLD 的實驗結果令人大失所望。目前的研究重點是雙重 PPAR 激動劑等α/δ 作為 elafi branor（盧斯，法國）。這種藥物在臨床前和 2 期試驗中抗炎癥、抗纖維化、代謝調節作用令人鼓舞。如果這種藥物主要是由于 PPAR-δ而發揮作用，開發其他純 PPAR-δ激動劑（如δMBX-8025）會引發人們的興趣。

2.3 Cenicriviroc

它是一個雙重 CCR2/5 拮抗劑，能阻止 Kupffer 細胞活化巨噬細胞浸潤，具有抗炎、抗肝纖維化的作用，安全性良好。2 期試驗（CENTAUR 研究）結果顯示炎癥消除而不加重肝纖維化，纖維化改善而不加重炎癥，療效優于安慰劑組。

2.4 ASK1 抑制劑

NASH 患者伴有 ASK1 通道的激活，并與肝纖維分期相關。在嚙齒類動物模型中可以改善脂肪變、炎癥和纖維化。GS-4997 是一種選擇性的強效的 ASK1 的小分子抑制劑，臨床研究結果顯示在改善肝纖維化上優于對照組，且療效與劑量有相關性。

3. NASH 新藥研究的挑戰

包括過分依賴肝組織活檢、適應證選擇的競爭性、研究的臨床結果動力不足、給 NASH 患者的初始治療將會對隨后試驗的研究對象的保留與管理產生影響。

總之，FXR 激動劑將有可能成為第一種可用于治療 NASH 的制劑，奧貝膽酸的應用因為其副作用而受到限制；大多數治療方法對 NASH 療效有限，未來聯合治療將成為可能。令人鼓舞的抗肝纖維化的結果尚有待于更大的研究證實；目前尤其渴望一種可靠的非侵入性的方法以方便地用于新藥的研發和臨床實踐。

丁香園發自上海

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編輯： 青柳    來源：丁香園