APASL2017：免疫抑制治療引起的 HBV 再激活

2017 年 2 月 18 日亞太肝病學會（APASL）年會上，來自香港肝移植研究所的 George Lau 教授進行了「免疫抑制治療引起的 HBV 再激活」的專題演講。

HBV 再激活（HBVr）目前缺乏統一的定義，通常認為穩定或者已經檢測不到 HBV DNA 的患者突然出現 HBV 復制增加，標志著肝臟 HBV 表達的增強。HBVr 可自發發生，但更多見于免疫抑制治療、自身免疫性疾病或器官移植后。其中，免疫抑制治療引起的 HBVr 往往引起嚴重的臨床癥狀。George 教授從發病機理、發生率及危險因素、乙肝/丙肝使用 DAAs 或干擾素治療及 HBVr 的處理等方面進行了匯報。

免疫抑制治療引起 HBVr 早在 1975 年就有報道，當時美國約翰霍普金斯大學醫學院的 Jack R 教授發現 2 例急性淋巴細胞白血病患者在化學治療后出現 HBAg 滴度升高。1982 年 Hoofnagle 報道了 2 例無癥狀 HBsAg 攜帶患者在進行腫瘤化療后數月發生急性肝炎。1991 年 Anna Lok 教授研究了接受細胞毒藥物治療的惡性淋巴瘤患者發生 HBVr 的時間和嚴重程度，納入的 HBsAg 陽性患者 27 例，有 18 例發生 HBVr，其中無黃疸性肝炎 9 例，黃疸性肝炎 7 例，肝衰竭 2 例；HBsAg 陰性患者 73 例，10 例發生了 HBVr，其中無黃疸性肝炎 6 例，黃疸性肝炎 1 例，肝衰竭 3 例。因此，建議 HBsAg 攜帶者在接受腫瘤化療過程中進行密切監測（1-2 周監測一次）。

免疫抑制治療引起 HBVr 可分為兩個階段。第一階段為免疫抑制階段，因免疫抑制治療引起宿主免疫下調，引起 HBV 病毒復制增加；第二階段為免疫介導的肝損傷階段，可發展為不同的臨床結局，部分患者發生急性病毒性肝炎后恢復，部分患者持續慢性肝炎，部分患者發生肝衰竭及死亡。

免疫抑制治療引起 HBVr 的危險率及危險因素如表 1 所示。這些患者大多有以下臨床背景：1）血液系統惡性腫瘤及造血干細胞移植；2）實體腫瘤；3）風濕疾病；4）炎癥性腸病；5）自身免疫性疾病。

表 1 引起 HBVr 的藥物及危險評估

但是免疫抑制治療引起的 HBVr 到目前為止沒有一個標準的術語和定義，而且多數相關研究是回顧性的，基線 HBV 狀態的描述不完整，且對患者的隨訪不連續。目前常用的定義是 HBV DNA 水平升高 10 倍或 HBV DNA 陰性轉陽性，ALT 水平升高 3 倍或者大于 100u/l，另外，需排除其他引起肝損傷的病因。

2016 年 Pattullo 教授對所有文獻報道過的病例進行了 HBVr 發生率的分析（發表在 Clinical and Molecular Hepatology）。結果如表 2 所示。可以看出，HBsAg 陽性的患者，尤其是進行腫瘤化療和器官移植的患者，HBVr 發生率顯著高于 HBsAg 陰性患者。另外，相關研究表明，影響 HBVr 發生率的因素還包括 Anti-HBsAg 陰性、HBsAg 的變異（突變者危險增加 24 倍）、不同的免疫抑制治療方案（比如包含 B 細胞毒性藥物的方案更容易發生 HBVr）、合并丁肝或丙肝（不論使用干擾素還是 DAA 治療，都增加 HBVr 的風險）。

表 2 免疫抑制治療引起 HBVr 的發生率

*病例個案報告或小樣本系列報告

另外，相關研究表明，影響 HBVr 發生率的因素還包括 Anti-HBsAg 陰性、HBsAg 的變異（突變者危險增加 24 倍）、不同的免疫抑制治療方案（比如包含 B 細胞毒性藥物的方案更容易發生 HBVr）、合并 HDV 或 HCV 感染。近年來供醫生和患者選擇的 DAAs 越來越多，有研究表明，HBV 合并 HCV 感染的患者，相對于基于 IFN 的抗病毒治療方案，使用 DAAs 治療更容易發生 HBVr，且發生 HBVr 的時間明顯縮短，這可能與 DAAs 的強效抗病毒作用有關（HCV RNA 在更短的時間內轉陰）。但是，不論使用干擾素還是 DAAs 治療，都會顯著增加 HBVr 的風險。

表 3 目前的建議

因此，治療前對患者進行篩選、必要時進行預防性抗病毒治療及治療過程中進行密切監測已經普遍得到專家和指南的公認（表 3）。

編輯： 青柳    來源：丁香園