APASL 2017：DAA 藥物對丙肝患者肝癌發生率的影響

在第二十六屆亞太肝病學會年會上，中國人民解放軍第 302 醫院肝硬化診療二中心紀冬副主任醫師針對丙肝患者肝癌發生率的內容進行了口頭發言。

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的慢性感染已成為備受全球關注的重要公共健康問題，全世界 HCV 的感染率約為 2.8%，共 1.85 億人，因此導致的年死亡病例約 35 萬例。最新統計資料顯示我國 1～59 歲人群的 HCV 抗體陽性率為 0.43%，男性和女性的 HCV 抗體陽性率分別為 0.46% 和 0.40%，城市和農村地區的 HCV 抗體陽性率相似。我國大陸約有 560 萬慢性 HCV 感染者。然而，考慮到高危人群和高發地區的更多感染者，估計中國慢性 HCV 的感染人數可能為 1000 萬人，并且其中大部分患者尚未得到診斷。目前預計診斷率不超過 2%，并有超過 10% 的患者在確診時已患有肝硬化。

最近五年來，丙肝治療方面發生了翻天覆地的變化，由于直接抗病毒藥物（DAA）在美國及歐洲的上市，使得慢性丙肝的治愈變得觸手可及。目前 DAA 領域的變化日新月異，最近的藥物實現了泛基因型單一藥物治療的突破，也就是說針對所有基因型，我們可以使用一種藥物進行治療，使得治療方案越來越標準化，而治療效果越來越高。

使用 DAA 治療可以在很短的時間內（一般為 12 周）有效清除 HCV 感染，有效率高達 95~99%，更加重要的是，這個結果已經在大樣本的真實世界研究（real world evidence, RWE）中得到了證實，這樣我們就會有基于總體人群的長期預期：慢丙肝進展至肝硬化的比例以及需要肝移植的患者數量會大幅度下降；由于病毒感染慢性炎癥所致的肝癌的發生率也會明顯下降。

然而在近些年內，我們也必須清楚的意識到慢性 HCV 感染的清除并不能代表慢性丙肝相關性肝病的治愈，在 HCV 清除后，對于肝硬化患者而言，需要全面的治療以延緩肝硬化的進展以及對肝硬化并發癥的治療，對于 DAA 新藥的臨床應用，需要更長的時間來觀察它們的安全性以及致癌性。

我們中心正在進行一項大樣本長期的臨床觀察研究，總共納入了 1195 例經過抗丙肝病毒治療（包括干擾素聯合利巴韋林-PR 治療和 DAA 治療）且獲得持續病毒學應答（HCV RNA 載量停藥后持續檢測不到）的患者，對他們進行了平均 33 個月的隨訪，觀察肝癌的發生率。

根據已獲得的資料，通過性別、年齡、HCV RNA 基線水平進行配對，共有 562 例患者納入的最后的分析（PR 組與 DAA 組均為 281 例），結果顯示入選患者平均年齡為 52（11）歲，54.7% 為女性，82.3% 為 HCV 基因型 1b 的患者。 在進入觀察期時（獲得持續病毒學應答）兩組的體重指數（BMI）、谷丙轉氨酶（ALT）、血清白蛋白（ALB）、甲胎蛋白（AFP）以及肝纖維化程度（FibroScan）均無差異（見表 1）；PR 組共有 40 例患者發生肝癌（10%，中位時間 18 個月），DAA 組有 13 例（2%，中位時間 6 個月）發生肝癌，Kaplan-Meier 生存曲線分析結果顯示兩組肝癌的累積發生率無差異；Cox 比例風險模型分析結果顯示高年齡、男性與肥胖是肝癌發生的高危因素，另外需要注意的是 DAA 治療對于肝癌發生率雖然沒有影響，但其風險比為 0.56，提示 DAA 治療有可能會降低肝癌的發生率。

2016 年在 Journal of Hepatology 上 María Reig 等發表的文章中，共隨訪了 58 例肝癌患者，經過 DAA 治療，平均 5.7 個月的隨訪，共有 16 例患者肝癌復發（27.6%），因此作者提出了「需要重視 DAA 治療增加肝癌復發率的問題」，并且呼吁「更多的大樣本臨床研究加以證實」。然而僅僅一個月后，在相同的雜志上，Qing-Lei Zeng 等發表了另外一篇文章，共隨訪 31 例中國患者，平均隨訪期為 15 個月，沒有發現肝癌發生，他們強調了「對于 DAA 治療引起肝癌發生率增加的問題，需要謹慎對待」。目前已經發表的研究中，其觀察的樣本量均較小，隨訪期較短，對于結果的判定可能存在著一些不足。而我們大樣本長期隨訪的研究結果說明相對于 PR 治療，DAA 治療至少不會增加慢丙肝患者的肝癌發生率，并且隨著樣本量的增大，隨訪時間的延長，肝癌的發生率有可能會下降。目前對于 DAA 治療是否會增加肝癌發生率的證據并不一致，期待更多的臨床研究發表，也期待我們這項研究的最終結果。

紀冬：博士，美國杜克大學博士后。302 醫院肝硬化診療二中心副主任醫師，從事肝臟病學臨床和科研工作 15 年，在慢性肝炎的抗病毒治療、肝纖維化及肝硬化、肝衰竭合并上消化道出血、腹水、肝性腦病等的診斷、治療及預防方面有豐富的臨床經驗。發表論文 55 篇，其中 SCI 論文 10 篇，承擔國家、北京市自然科學基金等 3 項，參與國家、省部級重大研究課題 10 項。獲得軍隊醫療成果二等獎 1 項，三等獎 3 獎。中國研究型醫院肝病專委會委員，《傳染病信息》審稿專家。

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編輯： liqing    來源：丁香園