郭藝芳教授點(diǎn)評(píng) HIJ-PROPER 研究結(jié)果：困惑多于答案

「編者按」：2016 年 8 月 27 日～31 日，歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC2016）在意大利羅馬火熱召開。會(huì)上發(fā)布了?HIJ-PROPER 的研究結(jié)果，河北省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)郭藝芳教授點(diǎn)評(píng)此研究結(jié)果「困惑多于答案」，一起來(lái)看下。

近年來(lái)，在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防領(lǐng)域，強(qiáng)化降膽固醇治療理念占據(jù)主導(dǎo)地位，多國(guó)指南推薦將 LDL-C<1.8 mmol/L 作為心血管高危與極高危患者的降膽固醇目標(biāo)，而美國(guó)成人降膽固醇治療指南更是放棄了降膽固醇目標(biāo)值，直接推薦心血管高危和極高危人群接受大劑量高強(qiáng)度他汀治療。

這一策略是否適于亞洲人群尚缺乏充分證據(jù)，很多學(xué)者認(rèn)為亞洲人群經(jīng)過中等強(qiáng)度降膽固醇治療即可達(dá)到改善預(yù)后的目的。

HIJ-PROPER 研究的目的正是要回答這一問題。該研究采用前瞻性、隨機(jī)化、開放標(biāo)簽、盲終點(diǎn)、多中心試驗(yàn)設(shè)計(jì)，共納入 1734 例接受冠狀動(dòng)脈造影且合并血脂異常（LDL-C ≥ 2.6 mmol/L）的急性冠脈綜合征患者，將其隨機(jī)分為兩組：

• 強(qiáng)化降膽固醇組（869 例，基線 LDL-C = 3.49 mmol/L）接受匹伐他汀聯(lián)合依折麥布治療，LDL-C 目標(biāo)值為<1.8 mmol/L；

• 標(biāo)準(zhǔn)降膽固醇組（865 例，基線 LDL-C = 3.51）應(yīng)用匹伐他汀單藥治療，LDL-C 目標(biāo)值為 2.3-2.6 mmol/L。

平均隨訪 3.9 年，兩組受試者完成隨訪率均超過 99%。主要復(fù)合終點(diǎn)為總死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛與因缺血事件接受血運(yùn)重建。

結(jié)果顯示經(jīng)治療后強(qiáng)化降膽固醇組與標(biāo)準(zhǔn)降膽固醇組患者 LDL-C 分別降低至 1.75 mmol/L 與 2.26 mmol/L（兩組間差值 0.51 mmol/L），兩組患者主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為 32.8% 與 36.9%（HR = 0.89, 95%CI 為 0.76~1.04，P = 0.152）。對(duì)單個(gè)終點(diǎn)分析顯示，兩組間全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不穩(wěn)定性心絞痛與冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。兩組間不良反應(yīng)事件發(fā)生率也無(wú)顯著性差異。

研究結(jié)論認(rèn)為，對(duì)于伴有血脂異常的急性冠脈綜合征患者，與應(yīng)用匹伐他汀單藥治療將 LDL-C 降至 2.3~2.6 mmol/L 相比，聯(lián)合應(yīng)用匹伐他汀和依折麥布將 LDL-C 降至 1.8 mmol/L 以下未能顯著降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率。

這一研究結(jié)果所帶來(lái)的困惑多于答案！

首先，這一陰性結(jié)果可能提示亞洲急性冠脈綜合征患者并不需要過于激進(jìn)的降膽固醇治療，將 LDL-C 控制在<2.6 mmol/L 已經(jīng)能夠使患者充分獲益。這與很多日本乃至我國(guó)學(xué)者的觀點(diǎn)相一致。與此同時(shí)，以我國(guó)以及其他亞洲國(guó)家人群為基礎(chǔ)進(jìn)行的 CHILLAS 研究、ALPACS 研究以及 ISCAP 研究均未證實(shí)強(qiáng)化降膽固醇治療可使急性冠脈綜合征患者更多獲益。

HIJ-PROPER 研究所得結(jié)論與之一致。若將此視為一條完整的證據(jù)鏈，可能將對(duì)我國(guó)高危冠心病患者的降膽固醇治療策略產(chǎn)生一定影響。換言之，受遺傳與生活習(xí)慣等因素的影響，以歐美國(guó)家人群為基礎(chǔ)所完成的臨床研究結(jié)論并不完全適用于亞洲患者。

對(duì)于本研究得出陰性結(jié)論，還有一種可能的解釋是研究過程中兩組之間 LDL-C 相差幅度較?。?.51 mmol/L）。然而，在受試對(duì)象與研究設(shè)計(jì)相似的 IMPROVE-IT 研究中，常規(guī)治療組（單用辛伐他汀）與強(qiáng)化降膽固醇組（聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與依折麥布）之間 LDL-C 的差值僅為 0.41 mmol/L，這一差值低于 HIJ-PROPER 研究中兩組受試者 LDL-C 的差值，但前者卻得到陽(yáng)性結(jié)論。因此，兩組間 LDL-C 差值較小難以作為本研究得到陰性結(jié)果的原因。

此外，與 IMPROVE-IT 研究相比，HIJ-PROPER 研究樣本規(guī)模較?。ǚ謩e為 18144 例與 1734 例）、隨訪期較短（分別隨訪 6.0 年與 3.9 年），擴(kuò)大樣本規(guī)模和（或）延長(zhǎng)隨訪時(shí)間可否得出陽(yáng)性結(jié)論？目前尚難以回答。但需要指出的是，作為一項(xiàng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，其樣本規(guī)模與隨訪時(shí)間的設(shè)定均有其數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)原則，并非研究者隨意確定的。由此而論，此點(diǎn)也不能作為 HIJ-PROPER 研究得出陰性結(jié)論的理由。

然而，本研究并不能成為否定「膽固醇理論」的依據(jù)。在一定范圍內(nèi)「膽固醇低一些更好」不僅適用于歐美人群，同樣適用于亞洲人群，只是不同地區(qū)患者降膽固醇治療的低限可能有所不同：歐美患者可能需要更高強(qiáng)度的降膽固醇治療，而亞洲人群經(jīng)過中等強(qiáng)度的降膽固醇治療即已產(chǎn)生充分獲益。

本研究發(fā)現(xiàn)，在基線谷甾醇水平較高的預(yù)設(shè)亞組，聯(lián)合應(yīng)用匹伐他汀和依折麥布治療具有更多獲益。這一現(xiàn)象值得關(guān)注，但其是否可作為血脂異常干預(yù)的一個(gè)新的標(biāo)記物尚有待更多論證。

專家介紹

@郭藝芳，現(xiàn)任河北省人民醫(yī)院副院長(zhǎng)。主要兼職：中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)常委（兼高血壓工作委員會(huì)副主委）、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)常委、中國(guó)高血壓聯(lián)盟理事、中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)預(yù)防學(xué)組委員、中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)高血壓分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管專業(yè)委員會(huì)常務(wù)理事、河北省醫(yī)學(xué)會(huì)理事、河北省醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)主任委員、河北省醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)醫(yī)師分會(huì)主任委員、河北省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)常委等職?！吨腥A高血壓雜志》常務(wù)編委，《中國(guó)心血管雜志》常務(wù)編委，《中華內(nèi)科雜志》、《中華老年醫(yī)學(xué)雜志》、《中國(guó)全科醫(yī)學(xué)雜志》、《中國(guó)新藥雜志》、《中華全科醫(yī)師雜志》等 20 余種專業(yè)期刊編委。河北省有突出貢獻(xiàn)中青年專家，河北省政府參事，河北省人大代表。

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編輯： liufang    來(lái)源：丁香園