ESC2016：朱俊教授點評 ENSURE-AF 研究與 ANNEXA-4 研究

羅馬時間 8 月 30 日下午，Hot line 專場 Preventive strategies 2 在主會場揭曉了 4 項研究結果，其中與房顫治療方面有關的兩項研究 ENSURE-AF? 研究與 ANNEXA-4 研究得到不少參會醫生的關注。阜外心血管病醫院朱俊教授對該兩項研究進行點評，并在心血管時間（dxy_heart_today）與各位站友分享。

ENSURE-AF 研究：Edoxaban 用于房顫復律

這是第二個將新型口服抗凝藥用于電復律前準備的前瞻性研究，入組患者 2000 多例。該研究按臨床需求將患者分為兩類：早期復律患者和延遲復律患者（先充分抗凝）。該設計較切合臨床實際，均為發生 48 h 以上的房顫患者。患者中隨機使用 Edoxaban 60 mg（部分患者減為 30 mg）或在依諾肝素誘導下應用華法林（INR 控制在 2～3）。早期復律患者在復律前行食管超聲檢查，而延遲復律患者則直接行電復律，研究終點是包括卒中、體循環栓塞、心肌梗死和心血管死亡等事件在內的聯合終點。

雖然入組病例多，但由于終點事件發生率較低，在統計學上很難得出孰優孰劣的結論，比較組間各終點事件發生率的 p 值無統計學意義。

朱教授指出，通過研究可以看出兩點：一是終點事件發生率低，且各事件發生率之間沒有明顯差異的趨勢；二是安全性方面，大出血的發生率非常低。盡管這項臨床研究的統計學力度不夠，但它提示我們在復律患者中使用新型口服抗凝藥 Edoxaban 和使用依諾肝素與華法林進行準備或無區別。

該研究未對延遲復律患者行復律前食管超聲檢查，那么延遲復律患者是否需要做食管超聲？在我國當前的臨床實踐中，對患者進行 3 周的抗凝治療后，為排除栓塞可能，醫生還是會考慮做食管超聲。而在該研究中，未行食管超聲的延遲復律患者和行食管超聲的早期復律患者的終點事件發生率并無太大差異，因此認為對延遲復律患者可以不做食管超聲。

當然，具體情況還需根據我國情況和患者實際來決定。總的來說，這項臨床研究為我們提供了新思路：在電復律之前可使用新型口服抗凝藥 Edoxaban。之前已有研究證明利多沙班和利伐沙班也可用于電復律之前的抗凝。所以，新型口服抗凝藥將來必然會在電復律中發揮很大的作用。

ANNEXA-4 臨床試驗

這是一項關于 Xa 因子抑制劑的逆轉劑 Andexanet Alfa 的研究。Xa 因子抑制劑目前還沒有逆轉劑上市，而去年另一種新型口服抗凝藥達比加群已經有一種單克隆抗體逆轉劑經 FDA 批準上市。逆轉劑不僅可以逆轉抗凝治療后出血或需要手術的患者的抗凝作用，同時也增加了醫生使用新型口服抗凝藥的信心。

直接凝血酶抑制劑的逆轉劑出現后，我們需要 Xa 因子抑制劑的逆轉劑，Andexanet Alfa 不是針對某種特定 Xa 因子抑制劑，而是針對所有 Xa 因子抑制劑的逆轉劑，其作用對象甚至還包括低分子肝素，它也是一種 Xa 因子誘導劑，結構和 Xa 因子很相似。

在進入血液以后，可以直接和 Xa 因子抑制劑結合，甚至可以同結合在 Xa 因子上的抑制劑結合而將其釋放出來，從而恢復 Xa 因子的活性，這是它的作用機制。因此，它是針對目前應用的利伐沙班、阿哌沙班、Edoxaban 和低分子肝素的一種多藥物逆轉劑。

這種抑制劑前期已在健康志愿者身上進行試驗，提示它可以很好地恢復 Xa 因子的活性。但如果只是通過靜脈注射負荷量，藥效會在一定時間后反跳，因此給藥時要在靜脈注射負荷量后加用維持量。這項試驗的設計也是如此，先給予靜脈負荷量，然后使用維持量用藥 2 小時，主要終點是觀察 Xa 因子抑制劑的活性。該結果達到了主要終點，在給藥后 Xa 因子抑制劑的活性下降 90% 以上，在維持給藥時可以保持 Xa 因子抑制劑處于低活性狀態，停藥后稍微有點反跳，但已經是在幾個小時以后，抑制劑的作用基本上消失了。

與達比加群逆轉劑試驗不同的是，該試驗入組的都是出血患者而沒有需要手術的患者。從臨床角度看，研究由事件終點委員會判斷止血效果，評價中止血效果好和比較好的比例達到 79%，這是大家可以接受的結果。

使用 Xa 因子抑制劑的逆轉劑會帶來一個問題：患者是不是會出現血栓。因為此時患者血液中已經沒有抗凝劑了。這項試驗中有 18% 的患者出現了血栓栓塞，但他們認為對于高危患者，這個血栓栓塞發生率在可以接受的范圍內。另外，出現血栓的患者中只有 1 例事先使用了抗凝藥，所以，血栓栓塞和卒中的發生率可能較高，這也是未來需要觀察的問題。

雖然有了 Xa 因子抑制劑的逆轉劑，但我們不能將其作為抗凝后出血時的唯一措施，如果使用新型口服抗凝藥出現出血時，還是應該按照指南對小出血、大出血和危及生命的出血的要求，進行包括補充血容量、外科器械止血等在內的綜合處理。如果患者在使用逆轉劑的時間窗內，逆轉劑的使用將有助于對出血的處理。

所以，該逆轉劑是我們處理使用抗凝劑所致出血時的一種強有力工具。當然，該藥物的上市還需要一定時間。因為在公布的結果中，入組病例中只有阿哌沙班和利伐沙班以及少量的依諾肝素，沒有包括 Edoxaban。該項試驗還未結束，在其提供完整的 Xa 因子抑制劑的逆轉情況后，我們才能獲取更多的數據。

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編輯： 青柳    來源：丁香園