難治性高血壓的診斷和治療

病例介紹

患者，男，70歲，既往有慢性腎臟病（3期）及血脂異常，轉(zhuǎn)診至高血壓門診排除難治性高血壓。高血壓病史31年，5-6年前血壓控制良好。初始治療藥物為替米沙坦、氫氯噻嗪、阿替洛爾。盡管藥物服用到最大劑量，但患者血壓仍波動于185-210/90-100mmHg，隨后加用阿利吉侖、氨氯地平，但血壓仍未控制，后因出現(xiàn)下肢水腫，患者拒絕服用氨氯地平。

隨后更改處方為：纈沙坦160mg 一日一次；依普利酮 50mg一日兩次；卡維地洛 25mg 一日兩次；肼苯噠嗪 100mg 一日三次；可樂定 0.1mg 一日兩次；布美他尼 1mg 一日一次，但家庭自測血壓仍大于180/90mmHg。患者未服用非甾體類抗炎藥或植物添加劑，每日飲食中未添加鹽，但定期在意大利餐館就餐，既往無失眠或打鼾。2006年常規(guī)腎血管造影未見腎動脈狹窄。自訴服藥依從性好，且門診就診前均未漏服藥物。

坐立位試驗顯示，坐位血壓180/90mmHg，心率59次/分；立位血壓202/91mmHg，心率54次/分。四肢脈搏均相同，無腹水或頸靜脈充盈，雙側(cè)腳踝出現(xiàn)非凹陷性水腫，血清鉀3.5mmol/L，估計腎小球濾過率（eGFR）為48 mL/min/1.73m² 。

患者血鉀位于正常低限，考慮原發(fā)性醛固酮增多癥，因此，在原發(fā)性醛固酮增多癥診斷試驗前，患者的藥物再次調(diào)整。服用藥物中，已知可影響血循環(huán)腎素和醛固酮水平的藥物有依普利酮、纈沙坦和布美他尼，停用上述藥物，更換為多沙唑嗪、肼苯噠嗪、卡維地洛，可樂定繼續(xù)服用。停用依普利酮、纈沙坦和布美他尼6周后，行醛固酮增多癥篩查試驗。

試驗發(fā)現(xiàn)，血清醛固酮明顯升高至52ng/dL (正常值<16 ng/dL，換算為pmol/L乘以 27.75）。血漿腎素活性被抑制程度低于可檢測最低限1 ng/mL/h（正常為1 ng/mL/h）。鹽水負(fù)荷試驗顯示血清醛固酮仍為26ng/dL，腹部CT平掃示雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)大小為8-10mm，無惡性征象。但腎上腺靜脈抽血檢測顯示右側(cè)腎上腺醛固酮分泌明顯大于左側(cè)。右側(cè)腎上腺切除后患者血壓明顯改善，服用兩種藥物就可將血壓控制低于140/90mmHg。

難治性高血壓的定義和發(fā)病

根據(jù)JNC7的定義，難治性高血壓是指在盡管使用了包括3種或3種以上（包括1種利尿劑）合適劑量的降壓藥后，血壓仍未達(dá)到140/90mmHg。2008年美國心臟協(xié)會（AHA）的立場聲明則定義為使用至少3種降壓藥后血壓仍未控制，或使用至少4種降壓藥后血壓才得到控制。

過去幾十年來，美國難治性高血壓的患病率未發(fā)生明顯變化，但服用3種以上藥物仍未控制的高血壓的患病率幾乎翻了1番，在接受治療的高血壓患者中，難治性高血壓患病率從1998-2004年的16%上升到2005-2008年的28%。

根據(jù)2005-2008年全國健康及營養(yǎng)調(diào)查估計，在治療及未治療的高血壓人群中，13%的患者符合JNC 7難治性高血壓的定義，21%的高血壓患者符合AHA難治性高血壓定義。已有研究發(fā)現(xiàn)，難治性高血壓可增加心血管疾病并且與情緒壓力有關(guān)。

難治性高血壓的發(fā)病機(jī)制仍不明確，但似乎與多種因素相關(guān)。流行病學(xué)研究顯示，高齡、肥胖、腎功能不全及糖尿病均與難治性高血壓有關(guān)。難治性高血壓患者通常會出現(xiàn)全身血管阻力升高、血漿容量擴(kuò)大但心輸出量正常。這種異常血流動力學(xué)模式的機(jī)制仍然未知，但有研究發(fā)現(xiàn)，大部分難治性高血壓患者的的循環(huán)醛固酮水平升高、血漿腎素活性受抑制。

本文中，來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Wanpen Vongpatanasin討論了與未控制的高血壓相關(guān)的多種因素，并且分析了難治性高血壓的藥物及非藥物干預(yù)措施的有效性。全文在線發(fā)表于6月4日的《美國醫(yī)學(xué)會雜志》。

1.白大衣高血壓及假性高血壓的評估

1.1白大衣效應(yīng)

在診斷難治性高血壓之前，臨床醫(yī)師必須排除白大衣效應(yīng)及未遵囑服藥導(dǎo)致的血壓升高。接受降壓藥治療期間，家庭自測血壓或24小時動態(tài)血壓正常，單憑診室血壓升高而診斷難治性高血壓或可導(dǎo)致臨床醫(yī)生診斷錯誤。據(jù)近期的一項研究估計，在接受至少3種降壓藥治療的診室血壓升高的患者中，白大衣高血壓的比例高達(dá)30%，白大衣高血壓通常定義為診室血壓≥140/90mmHg，但24小時動態(tài)血壓為正常的130/80mmHg。

多項基于人群的研究發(fā)現(xiàn)，白大衣效應(yīng)個體的心血管事件低于難治性高血壓患者，其心血管事件發(fā)生率與血壓控制良好的高血壓患者相似。然而，白大衣高血壓患者的預(yù)后差于血壓正常人群。建議對白大衣高血壓患者進(jìn)行持續(xù)家庭自測血壓或反復(fù)動態(tài)血壓監(jiān)測，因為隨訪3-6個月后發(fā)現(xiàn)，有20%-25%的患者或許會進(jìn)展為真正的難治性高血壓（服用至少3種藥物后診室血壓及24小時血壓仍未控制）。

1.2依從性差

未遵囑服用降壓藥是假性難治性高血壓的另一個原因。患者的藥物依從性可根據(jù)自我報告、藥片數(shù)量及處方填充率監(jiān)測。高估的自我報告依從性較藥盒的電子監(jiān)測（記錄藥盒開啟的日期和時間）高出了80%。同樣，藥片數(shù)量監(jiān)測依從性的準(zhǔn)確率只占到電子藥盒監(jiān)測的50-70%。在使用問卷調(diào)查或藥店處方數(shù)據(jù)的研究中，認(rèn)為有難治性高血壓患者的藥物治療不依從比例占到了8%-40%。

當(dāng)使用更敏感的血清藥物監(jiān)測技術(shù)時，藥物治療不依從的比例占到了50%-60%。因此，內(nèi)科醫(yī)師在治療難治性高血壓患者時必須高度關(guān)注患者的藥物治療不依從。

在美國，臨床中大多數(shù)降壓藥的血清水平均可通過化驗測出，且化驗費(fèi)用被大部分健康保險計劃覆蓋。電子藥盒僅限研究機(jī)構(gòu)使用，臨床中還未使用。

因此，當(dāng)患者就診時未帶藥盒或藥店缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)時，治療藥物血清檢測有可能成為依從性評估的可行選擇。一旦藥物不依從性確定，應(yīng)盡力排除障礙，使患者遵囑服藥。患者依從性差的原因有降壓藥（特別是復(fù)方藥）副作用、經(jīng)濟(jì)原因或認(rèn)知障礙。醫(yī)師應(yīng)制定相關(guān)計劃，對患者因人制宜，以提高患者的依從性。

2.生活方式干預(yù)

2.1限制鈉鹽攝入

建議所有的難治性高血壓患者改善生活方式，以降低血壓。鈉攝入是難治性高血壓的一項主要原因。一項關(guān)于臨床試驗的Meta分析發(fā)現(xiàn)，每天限制鈉攝入約1.7g可使輕度無并發(fā)癥高血壓患者的診室血壓下降5/3 mmHg，限鈉的降壓效應(yīng)在難治性高血壓患者中尤為顯著。一項研究發(fā)現(xiàn)，每日限鈉攝入減至1.1g可使未控制血壓患者（服用含利尿劑的3種降壓藥）的24小時動態(tài)血壓降低23/9mmHg。

但美國人每日攝鈉量遠(yuǎn)高于推薦水平，達(dá)到8.5g/d（中國居民每天的鹽攝入量為人均10.6g）。在美國，約有75%的鈉攝入來自加工食品或餐館食物。約有25%的攝鈉通過添加到食物中獲得。應(yīng)建議患者仔細(xì)閱讀食物的營養(yǎng)標(biāo)簽，這對限鈉和優(yōu)化血壓控制至關(guān)重要。

2.2體力運(yùn)動

在難治性高血壓患者中，超過40%的患者體育鍛煉不足。指南建議高血壓患者每周的大部分時間進(jìn)行至少30分鐘/天的有氧運(yùn)動。近期一項對難治性高血壓患者的隨機(jī)試驗顯示，與久坐不動的患者相比，參加持續(xù)8-12周、每周3次的跑步機(jī)鍛煉計劃可明顯降低動態(tài)血壓6/3mmHg。因此，應(yīng)鼓勵大部分難治性高血壓患者進(jìn)行有氧運(yùn)動。

3.繼發(fā)性高血壓

繼發(fā)性高血壓占所有高血壓的5%-10%。但許多繼發(fā)性高血壓患者較無并發(fā)癥高血壓患者更容易發(fā)生難治性高血壓。30%-40%的高血壓及60%-70%的難治性高血壓患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停。5%-10%的高血壓及7%-20%的難治性高血壓患者有原發(fā)性醛固酮增多癥。

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3.1原發(fā)性醛固酮增多癥

原發(fā)性醛固酮增多癥的篩查試驗包括血漿腎素活性測試和血清醛固酮水平。患者在服用大多數(shù)降壓藥時均可進(jìn)行這兩項檢測，但檢測前須停用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑及直接腎素抑制劑，但在鹽水負(fù)荷試驗確認(rèn)醛固酮負(fù)荷后的水平時，須在停用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素II受體阻滯劑2-3周后進(jìn)行，而鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑需要4-6周。

試驗時血鉀應(yīng)盡可能維持在4mmol/L，因為低鉀可能影響醛固酮的釋放，從而得到假陰性結(jié)果。在試驗期間，患者的降壓方案應(yīng)更換為對腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)影響最小的藥物，如鈣離子通道阻滯劑、肼苯噠嗪和α受體阻滯劑。更換藥物期間需對患者密切隨訪，防止降壓藥撤藥后引起血壓急劇升高。

腎素處于被抑制水平且血清醛固酮升高（＞15 ng/dL）的患者則須進(jìn)一步行鹽水負(fù)荷試驗（4小時內(nèi)靜脈滴入生理鹽水2L）或內(nèi)分泌學(xué)會推薦的其它確認(rèn)試驗。鹽水負(fù)荷試驗后患者的醛固酮水平≤10ng/dL則須進(jìn)一步行腎上腺靜脈采血檢測，對于這部分患者，只進(jìn)行腎上腺CT或MRI不能明確鑒別雙側(cè)特發(fā)性增生與單側(cè)醛固酮瘤。雙側(cè)腎上腺醛固酮分泌過多的患者應(yīng)給予螺內(nèi)酯或依普利酮。有研究顯示，單側(cè)瘤患者應(yīng)接受外科單側(cè)腎上腺切除，可治愈50%—60%患者的高血壓。

3.2阻塞性睡眠呼吸暫停

不同于原發(fā)性醛固酮增多癥，臨床試驗顯示，使用持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）治療阻塞性睡眠呼吸暫停可使難治性高血壓患者的血壓輕微下降約3-5mmHg，但堅持規(guī)律CPAP治療的患者血壓下降了7-10mmHg。當(dāng)出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)時，應(yīng)行激素檢測排除其他內(nèi)分泌形式的高血壓，如嗜鉻細(xì)胞瘤、庫欣綜合征及甲狀腺功能亢進(jìn)等。某些藥物如避孕藥也與難治性高血壓有關(guān)。

因此，既往處方藥和非處方藥的服用史有可能影響降壓藥的有效性，甚至直接升高血壓。

3.3腎動脈狹窄

腎動脈狹窄引起難治性高血壓的另一大常見原因，占難治性高血壓患者的2%-24%。盡管已有多款腎動脈支架設(shè)備經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于臨床，但腎動脈的再血管化治療對難治性高血壓仍充滿爭議。在迄今最大的一項試驗中，研究者納入了947例合并腎動脈狹窄的難治性高血壓患者，發(fā)現(xiàn)腎動脈支架僅使收縮壓下降了2mmHg，此外，與最佳的藥物治療相比，患者的心血管及腎臟結(jié)局并未改善。

這些試驗納入的患者均為動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄的患者，因此支架治療仍是腎動脈纖維肌性發(fā)育不良相關(guān)高血壓患者的治療選擇。除此之外，近期的一項大型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，對于近期腎功能急劇下降且合并動脈粥樣硬化性腎動脈狹窄的難治性高血壓患者，再血管化治療的血壓下降獲益大于藥物治療，但這些發(fā)現(xiàn)仍須前瞻性隨機(jī)隨機(jī)研究進(jìn)一步驗證。

4.難治性高血壓的起始治療

服用3種藥物后血壓仍未控制的高血壓患者的藥物治療應(yīng)開始使用利尿劑。一項包含3550例難治性高血壓患者的前瞻性觀察研究顯示，利尿劑可改善患者1年的血壓控制。氯噻酮作為一種噻嗪類利尿劑，其藥效至少是氫氯噻嗪的兩倍，在降低黑人患者心力衰竭和中風(fēng)風(fēng)險方面較賴諾普利更有效。因此，氯噻酮可以考慮作為難治性高血壓患者的起始治療藥物。

基于一項發(fā)現(xiàn)吲達(dá)帕胺（噻嗪類利尿劑）降壓效應(yīng)更強(qiáng)的Meta分析，2011年英國NICE共識聲明對吲達(dá)帕胺的推薦超過氫氯噻嗪。相反的是，2008年AHA的立場聲明將氯噻酮作為唯一推薦的利尿劑，而來自JNC8的2014報告則未指定任一種首選的噻嗪類利尿劑作為降壓治療。需指出的是，JNC8的2014報告并未特別指出難治性高血壓的治療。

4.1血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑

在優(yōu)化利尿劑的使用后，難治性高血壓患者應(yīng)聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑。在降低高心血管風(fēng)險患者心血管事件方面，這兩藥物的聯(lián)合優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及噻嗪類利尿劑的聯(lián)合。近期的一項隨機(jī)臨床試驗顯示，聯(lián)用血管緊張素II受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑可控制60%既往使用3種藥物（含利尿劑）仍未達(dá)到目標(biāo)血壓的患者。

因此，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和鈣離子通道阻滯劑的聯(lián)合可作為難治性高血壓起始治療的合理替代方案。

4.2鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和α受體阻滯劑

關(guān)于難治性高血壓四線藥物治療的研究尚未無大范圍探討。在近期的一項隨機(jī)雙盲試驗（ASPIRANT試驗）中，與安慰劑相比，螺內(nèi)酯25 mg/d使117例難治性高血壓患者（服用含利尿劑的3種藥物）的24小時動態(tài)收縮壓降低了10mmHg。在對合并糖尿病的難治性高血壓患者的隨機(jī)研究中，螺內(nèi)酯加入到原有3種藥物（含血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素II受體阻滯劑）后動態(tài)血壓也出現(xiàn)同樣的下降。一項觀察性研究也發(fā)現(xiàn)，額外添加螺內(nèi)酯可快速抑制難治性高血壓患者的左心室肥厚。

依普利酮是一種選擇性更強(qiáng)的鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，沒有螺內(nèi)酯抗雄激素的副作用，其作為四線藥物（50mg，每日兩次）可使24小時動態(tài)收縮壓下降10mmHg。螺內(nèi)酯和依普利酮的降壓作用甚至在正常的血清醛固酮水平內(nèi)也可發(fā)揮。

α受體阻滯劑主要作為螺內(nèi)酯的替代藥物，特別對接受原性醛固酮增多癥篩查試驗的患者，因為血清醛固酮水平不受α腎上腺素能受體的影響。

在一項對含10069例患者的臨床試驗的觀察性分析中，患者分別接受氨氯地平和培哚普利或阿替洛爾和芐氟噻嗪治療，而額外添加多沙唑嗪至任一組可使血壓降低12/7mmHg卻不增加心衰風(fēng)險。

與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑不同。聯(lián)合血管緊張素II受體阻滯劑至最大劑量的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后，難治性高血壓患者的血壓只出現(xiàn)輕度下降。在近期一項對血管疾病或糖尿病高危患者的臨床試驗中，與單獨(dú)使用替米沙坦或雷米普利相比，聯(lián)合使用兩者可增加暈厥和腎功能不全的風(fēng)險。因此，應(yīng)避免聯(lián)用這兩類藥物。

同樣，對聯(lián)用血管緊張素II受體阻滯劑和利尿劑后血壓未達(dá)標(biāo)的患者，加用直接腎素抑制劑阿利吉侖對血壓無明顯作用。此外，近期一項對糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn)，阿利吉侖聯(lián)合血管緊張素II受體阻滯劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可增加高鉀血癥、腎功能不全和非致命性卒中的風(fēng)險。

β受體阻滯劑應(yīng)作為五線用藥，除非出現(xiàn)充血性心力衰竭或既往心肌梗死病史等強(qiáng)制性適應(yīng)癥。大型臨床試驗發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑聯(lián)用噻嗪類利尿劑的心血管保護(hù)作用弱于鈣通道阻滯劑聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑與血管緊張素II受體阻滯劑聯(lián)合噻嗪類利尿劑。

難治性高血壓的診治流程圖

5.難治性高血壓的設(shè)備治療

交感神經(jīng)系統(tǒng)在原發(fā)性高血壓和多種繼發(fā)性高血壓的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，而治療難治性高血壓的設(shè)備則著眼于交感神經(jīng)系統(tǒng)，但這些設(shè)備的成功率并不一致。在一項隨機(jī)、雙盲、平行設(shè)計的臨床試驗中（n=181），通過手術(shù)植入設(shè)備慢性電刺激頸動脈竇神經(jīng)（通過壓力感受反射抑制交感神經(jīng)）可使54%難治性高血壓患者的血壓下降，但46%對照組患者（n=81）的血壓同樣得到改善，從而發(fā)現(xiàn)設(shè)備治療無效（P=0.97），但相關(guān)原因不明。

經(jīng)導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)消融是難治性高血壓的另一個治療策略。這種技術(shù)使用射頻能量消融腎動脈外膜的交感神經(jīng)。盡管早期的單純試驗發(fā)現(xiàn)這項技術(shù)得到的結(jié)果前景廣闊，但隨后的隨機(jī)、假手術(shù)對照試驗（SIMPLICITY-HTN3）卻發(fā)現(xiàn)這種技術(shù)對診室血壓和24小時動態(tài)血壓的影響甚微。腎交感神經(jīng)消融對難治性高血壓患者是否有益仍不明確。

6.結(jié)語

難治性高血壓的治療，特別是對服用5種或5種以上藥物患者的治療仍然充滿挑戰(zhàn)。增加降壓藥的選擇不應(yīng)僅僅基于藥物的有效性，還要考慮到相應(yīng)費(fèi)用的增加、藥物副作用和潛在的心血管益處。在服用3種或3種以上降壓藥后仍未控制的高血壓患者中，50%患者的藥物劑量未達(dá)到最佳標(biāo)準(zhǔn)，在美國只有5%以下的患者給予鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。因此，在廣泛篩查繼發(fā)性高血壓之前應(yīng)優(yōu)化降壓藥處方。

編輯： 天山    來源：丁香園