黃峻：25屆長(zhǎng)城會(huì)心力衰竭與左室功能論壇學(xué)術(shù)亮點(diǎn)

2014年堪稱心衰臨床研究的豐收年。陸續(xù)頒布的研究結(jié)果讓人眼睛為之一亮，不僅受益良多，且對(duì)未來(lái)心衰研究發(fā)展的方向，也頗多啟發(fā)。

一.心衰的藥物治療

PARADIM-HF研究：多作用靶點(diǎn)的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑(LCZ606)證實(shí)治療慢心衰有效

該研究自2009年12月至2013年1月，共隨機(jī)8442例心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)、LVEF≤40%的射血分?jǐn)?shù)降低性心衰（HFrEF），亦即收縮性心衰心衰患者，來(lái)何47個(gè)國(guó)家共985個(gè)醫(yī)療中心。在標(biāo)準(zhǔn)的治療基礎(chǔ)上分為L(zhǎng)CZ696組（200mg，bid）或依那普利組(10mg,bid)。主要終點(diǎn)是心血管病死亡或心衰住院率。實(shí)際上該研究的設(shè)計(jì)是要檢出心血管死亡率，試驗(yàn)的樣本量也是由對(duì)心血管病死率的影響，兩組差異需達(dá)15%而確定的。

PARADIM-HF研究(Prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial)結(jié)果表明，LCZ696組和依那普利組相比較，(1)心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低為20%（HR＝0.80，95%CI 0.71-0.89,p＜0.00004），(2)主要終點(diǎn)(心血管或心衰住院)顯著降低20%(HR＝0.80，95%CI 0.73-0.87，p＜0.0000002）。

(3)隨心衰癥狀和體力受限狀況的改善，因心衰住院率的降低又進(jìn)一步增加了。(4)二級(jí)終點(diǎn)亦獲顯著改善：全因病死率顯著降低16%(17%比19.8%,HR＝0.84，p＜0.001），耐受性及根據(jù)堪薩斯心肌病問(wèn)卷評(píng)估的生活質(zhì)量，也顯著改善。此外，LCZ696的應(yīng)用也是安全的，咳嗽、高鉀血癥和腎功能損害、因名種不良反應(yīng)而停藥的發(fā)生率均較低，血管性水腫發(fā)生率也較低。低血壓較多見，但停藥率并未因此而增加。

LCZ696是一種全新的藥物。傳統(tǒng)應(yīng)用并證實(shí)有效的神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑幾乎均作用于單一靶點(diǎn)，如ACEI、ARB作用于RAAS。LCZ696是一種在化學(xué)結(jié)構(gòu)中包含ARB纈沙坦和AHU377兩種組分的鹽復(fù)合物，即具有2個(gè)作用靶點(diǎn)，前者可阻斷RAAS，后者代謝為L(zhǎng)BQ657，可抑制內(nèi)啡肽酶（NEP）的作用。NEP的主要生物學(xué)效應(yīng)是使鈉尿肽、緩激肽和其他血管活性肽等降解失效。因此，LCZ696既能抑制RAAS，又能升高內(nèi)源性BNP等，通過(guò)此種雙重作用機(jī)制，更好地延緩和逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，使心衰患者獲益。未來(lái)臨床上不僅又增加了一種治療心衰有效的藥物，該藥還有望取代ACEI/ARB，成為一種不僅在心衰領(lǐng)域，而且也在其他心血管病治療中不可或缺的良藥。

CONFIRM研究：靜脈鐵劑治療慢性心衰有效

該研究入選慢性心衰伴鐵缺乏患者304例，來(lái)自9個(gè)國(guó)家的41個(gè)醫(yī)療中心，隨機(jī)分為鐵劑治療組和鹽水對(duì)照組，共治52周。鐵缺乏定義為血清鐵水平低于100ng/ml，或在100-300ng/ml(如轉(zhuǎn)運(yùn)飽和低于20%)。75%患者需最大量2次鐵劑注射以矯正并維持鐵的參數(shù)。

CONFIRM研究(Ferric carboxymaltose evaluation on performance in patients with iron deficiency in combination with chronic heart failure)結(jié)果表明24周時(shí)治療組6分鐘步行距離增加18米，而對(duì)照組則減少16米(p＝002)。二級(jí)終點(diǎn)NYHA心功能分級(jí)治療組亦獲改善。因心衰惡化住院治療組10例，對(duì)照組為32例(HR＝0.39，95%CI 0.19-0.82，p＝0.009)。

該研究證實(shí)，靜脈給予羧基麥芽糖鐵劑(ferric carboxymaltose)用于伴鉄缺乏的心衰患者可顯著改善心功能、癥狀和生活質(zhì)量。

二.心衰的器械治療

MORE-CRT研究：4極心室導(dǎo)聯(lián)可提高CRT的療效和安全性

CRT已證實(shí)可使心衰患者緩解癥狀、提高生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力和心功能狀態(tài)，并改善生存率。但仍有大量患者因左室導(dǎo)聯(lián)植入不理想而無(wú)反應(yīng)。晩近已研制出一種4極左室導(dǎo)聯(lián)（QuarterTM），可產(chǎn)生10個(gè)左室起博圖形，以膈神經(jīng)奪獲和刺激閾值來(lái)克服技術(shù)問(wèn)題。而傳統(tǒng)的雙極導(dǎo)聯(lián)只能產(chǎn)生3種圖形。

該研究在2011年11月至2013年8月期間，從13個(gè)國(guó)家63個(gè)醫(yī)療中心共入選1068例準(zhǔn)備作CRT的心衰患者，以1：2方式隨機(jī)至雙極導(dǎo)聯(lián)組或4極導(dǎo)聯(lián)組。6個(gè)月結(jié)果表明，無(wú)合并癥患者4極導(dǎo)聯(lián)和雙極導(dǎo)聯(lián)組分別為85.97%和76.86%(p＝0.0001)，相對(duì)危險(xiǎn)降低40.8%，約治療11例可預(yù)防1次不良事件。獲益主要由于手術(shù)中并發(fā)癥減少：4極導(dǎo)聯(lián)組和雙極導(dǎo)聯(lián)組分別為5.98%和13.73%(RR56.4%，p＜00001)。

該研究表明，在CRT植入過(guò)程中以4極左室導(dǎo)聯(lián)代替常規(guī)的雙極導(dǎo)聯(lián)可顯著降低6個(gè)月的并發(fā)癥發(fā)生率。

NECTAR-HF研究：迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療心衰無(wú)效

晩近，實(shí)驗(yàn)性增加副交感神經(jīng)張力的方法己用來(lái)使人體自主神經(jīng)恢復(fù)正常的平衡，以抑制心衰的進(jìn)展。此種途徑也包括迷走神經(jīng)刺激術(shù)(VNS)，后者在晚近的一些觀察性研究中顯示能夠改善生活質(zhì)量、運(yùn)動(dòng)能力左室重構(gòu)。

NECTAR-HF研究(Neurocardiac therapy for heart failure)是首次評(píng)估右側(cè)VNS安全性和療效的假手術(shù)對(duì)照研究。主要終點(diǎn)是與對(duì)照組相比6個(gè)月的左室收縮末直徑（LVESD），二級(jí)終點(diǎn)是其他超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)能力、生活質(zhì)量、24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖和血生化學(xué)指標(biāo)。

來(lái)自歐洲14個(gè)醫(yī)療中心的96例心衰患者在頸部接近右側(cè)迷走神經(jīng)處植入VNS裝置，并與植入于胸部的脈搏發(fā)生器相連。在對(duì)該系統(tǒng)作基線刺激后，患者分為對(duì)照組和VNS刺激組。前者的裝置關(guān)閉，后者開始刺激振幅為1.24mA，3個(gè)月隨訪觀察期為1.42mA。6個(gè)月后兩組各項(xiàng)客觀終點(diǎn)無(wú)差異。兩組治療后與基線相比，主要終點(diǎn)和二級(jí)超聲心動(dòng)圖終點(diǎn)、運(yùn)動(dòng)能力、心衰生物學(xué)指標(biāo)NT-proBNP均無(wú)顯著改變。不過(guò)，治療組生活質(zhì)量攺善更為顯著。安全性指標(biāo)尚可接受，總感染率為7.4%。

ANTHEM-HF研究：迷走神經(jīng)刺激或可攺善心功能

該研究共入選60例射血分?jǐn)?shù)降低的穩(wěn)定性慢性心衰患者，隨機(jī)接受在左側(cè)或右側(cè)植入迷走神經(jīng)刺激裝置。為了確定最佳的耐受強(qiáng)度，以滴定的方法，每10周增加刺激，以便評(píng)估左室結(jié)構(gòu)和功能，以及癥狀負(fù)荷的改善狀況。

該研究在印度10個(gè)醫(yī)療中心進(jìn)行。結(jié)果證實(shí)此種通過(guò)持續(xù)開放地刺激迷走神經(jīng)方法而進(jìn)行的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)治療（autonomic regulation therapy,ART）是可行的，患者能良好地耐受。6個(gè)月結(jié)果顯示治療后較基線值LVEF平均增加4.5%，左室收縮末容量降低―4.1%，NYHA心功能分級(jí)77%較基線明顯改善。嚴(yán)重不良反應(yīng)左側(cè)和右側(cè)VNS分別為10個(gè)和11個(gè)，非嚴(yán)重的不良反應(yīng)兩側(cè)分別為82個(gè)和91個(gè)。

該研究證實(shí)，應(yīng)用低強(qiáng)度迷走神經(jīng)長(zhǎng)期刺激的ART，對(duì)左側(cè)或右側(cè)均可行，療效相仿。患者耐受良好。這一結(jié)果與NECTAR-HF結(jié)果相悖。未來(lái)對(duì)此種器械治療心衰的長(zhǎng)期療效和安全性需作更多研究評(píng)估。

三.心衰的其他研究

SODIUM-HF研究

這是一個(gè)小樣本探索性研究，設(shè)計(jì)精緻，很有意義，旨在評(píng)估低鈉攝入對(duì)心衰治療的療效，為今后進(jìn)行大樣本人群研究作前期準(zhǔn)備。

主要觀察指標(biāo)為與基線相比，BNP水平和生活質(zhì)量改變。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)采用堪薩斯心肌病問(wèn)巻表。基本飲食要求為碳水化合物占50-55%，蛋白質(zhì)15-20%，脂肪25-30%，飽和脂肪＜7%。低鈉組(18例)和中度攝鈉組(17例)的鈉攝入量分別為1500mg/d和2300mg/d。

結(jié)果表明，低鈉組較BNP顯著降低(p＝0006)，生活質(zhì)量明顯提高(p＝004)，而中度攝鈉組這2項(xiàng)指標(biāo)均未見改變。心衰患者是否需要限鈉仍有爭(zhēng)議，這一研究表明限鈉飲食對(duì)心衰的治療有益處，且采用的研究方法可行且安全。

ASTRONAUT試驗(yàn)的事后分析

對(duì)伴或不伴糖尿病患者出院后因心衰再住院的分析表明，非糖尿病組NT-proBNP、肌鈣蛋白I、血漿腎素、醛固酮水平均較糖尿病組顯著降低。非糖尿病組低血壓(p＝0.001)、腎損或腎衰(p0.03)發(fā)生率雖顯著增加，但停藥率并未增加。由此提示，住院的非糖尿病患者應(yīng)用腎素抑制劑阿利吉侖似有一定獲益,可降低出院后的再住院率。

SIGNIFY研究

該研究共入選來(lái)自51個(gè)國(guó)家1139個(gè)醫(yī)療中心的19102例心率≥70次/分的冠心病不伴心衰患者，隨機(jī)分為治療組(9550例)或?qū)φ战M(9552例)，前者應(yīng)用伊伐的布雷定，劑量可遞增至10mg，bid，并調(diào)正劑量使達(dá)目標(biāo)心率55-60次/分。主要終點(diǎn)為心血管死后或非致死性心肌梗死的復(fù)合終點(diǎn)。

結(jié)果令人意外，在中位數(shù)隨訪27.8個(gè)月后伊伐布雷定組和安慰劑對(duì)照組主要終點(diǎn)并無(wú)顯著差異(6.8%比6.4%，HR＝1.08，p＝0.20)。對(duì)于伴活動(dòng)受限性心絞痛患者，伊伐布雷定組主要終點(diǎn)發(fā)生率反而增加，不伴活動(dòng)性心絞痛患者則并不增加。

既往的研究表明，伊伐布雷定可改善穩(wěn)定性冠心病伴左室功能。全、竇性節(jié)律且基礎(chǔ)靜息心率≥70次/分患者的臨床結(jié)局。SIGNIFY研究并未能再次證實(shí)加用竇房結(jié)起博電流(If)抑制劑伊伐布雷定可改善此類患者的臨床結(jié)局。很可能心率增加只是穩(wěn)定性冠心病無(wú)心衰患者的一個(gè)危險(xiǎn)的標(biāo)志物，并非為關(guān)乎臨床結(jié)局的決定因素。伊伐布雷定的主要心血管影響為降低心率，故對(duì)此類冠心病無(wú)效，但對(duì)心衰患者是有效的(SHIFT試驗(yàn)，2010年)，對(duì)伴心衰或的冠心病患者也可能有效。

編輯： 香農(nóng)    來(lái)源：丁香園