Framingham心臟研究發展歷程和啟示
?Framingham心臟研究是美國醫學史上最重要的流行病學研究之一，是一個長期、持續的心血管病學研究，為了解心血管流行病學和危險因素提供了大置的信息，掀開了全球心血管領域疾病防治歷史的新篇章。本篇回顧了Framingham心臟研究的發展歷程，以及該研究在動脈粥樣硬化、高血壓等方面做出的卓越貢獻和帶來的示。
一、Framingham心臟研究的研究背景
1930-1950年，美國的肺炎、流感、結核等傳染性疾病逐漸得到控制。然而，1940—1950年間，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)卻迅速增長。到1950年，美國三分之一的男性在60歲之前就已患CVD，其患病率是癌癥的兩倍。 CVD成為美國的頭號致死性疾病。也是第二次世界大戰后平均壽命仍未超過45歲的原因。
當時無人知道心臟病和卒中的病因，也無有效的治療可以延長壽命或使患者生存。來自世界各地的統計也表明。動脈粥樣硬化性心血管病是一個世界性的問題。當時大多數醫生人認為動脈粥樣硬化是不可避免的衰老過程，而高血壓是心臟泵出的血通過老年人變窄的動脈而形成的。但也有人認為心血管病是可以預防或可以延遲進展的。
因此，關鍵是鑒別CVD危險因素和了解疾病進展特點，才可能采取預防和治療措施。需要設計一個流行病學研究來揭示CVD的病因和流行病學特征。而能達到上述目標的研究將是長期和花費巨大的。超出了任何一個調查者或私人機構的能力。
在一批有識之士的倡議下，1948年美國聯邦政府贊助美國國立心臟、肺和血液研究所(Nationa Heart，Lung，and Blood Institute，NHLBI)啟動了一個雄心勃勃的、可行的流行病學研究——Framingham心臟研究(Framingham heart study.FHS). 1971年波士頓大學開始參與合作。
二、FHS的研究目的和研究假說
FHS研究的目的是通過長期隨訪一個無CVD、未發作心肌梗死或腦卒中的大規模人群，確定導致 CVD的共同作用因素和疾病特征。 FHS設計了 1個主要目標和2個次要目標。主要目標為得到動脈粥樣硬化和高血壓性心血管病流行病學數據:次要目標為代表性的人群各種心血管病患病率數據，以及驗證各種診斷程序的有效性。
FHS最初的研究假說是心血管健康受環境因索和遺傳因素的影響，主要包括： CVD隨著年齡的增加。男性發病更早和更多見:高血壓、吸煙、嗜酒、高體重、糖尿病、血膽固醇水平、血紅蛋白等能增加心血管病風險;增加體力活動、甲狀腺功能亢進可減少心血管疾病的發生發展;有CVD的人，痛風發生率較高等。
這些研究假設確定了病史采集內容和隨訪過程中需重復的檢査。研究假設也隨著科學發展而不斷改進。例如后期增加的新項目包括纖維蛋白原、apo脂蛋白、高密度脂蛋白和低密度脂 蛋白。以及超聲心動圖和運動心電圖等。
三、Framingham-改變了美國心臟的小鎮
為什么選擇Framingham鎮？選擇地點時考慮了各種地理、社會經濟和其他因索，以適合于長期的流行病學調査。Framingham鎮位于美國東北部馬薩諸塞州，距離波士頓約50公里。1948年Framingham 鎮的居民基本上是中產階級白人，擁有足夠的人口數童以納人樣本；包含了各種社會經濟和種族。
便于亞 組對照分析;人口相對穩定，便于長期隨訪(就業機會的多樣性支持經濟穩定）；附近有醫療中心(2家綜合醫院)，可以提供咨詢;鎮上醫務人員都非常支持這項研究，并與參與者成分合作;衛生部門完善，且工作人員幫助提供死亡證明信息等重要統計數據；Framingham曾成功開展過—項近30年的肺結核研究，這種合作精神1948年仍然存在。
這些因素使Framingham成為改變了美國心臟病學發展的小鎮。FHS研究人員在Framingham鎮招募了5209名30?62歲男性和女性(也是第一個納人女性人群的大型心血管病流行病學研究)進行第一次體檢和生活方式記錄，以便以后分析相關心血管病發展的共同模式。自1948年，參與者每兩年回到研究組，持續接受詳細的醫學史記錄、體格檢査和實驗室檢査。
四、FHS研究的發展歷程
該研究計劃持續20年后即1968年，美國進入了一個集會抗議馬丁 。路德 金被暗殺、公民權利斗爭、圍繞越南戰爭進行爭論的特殊時代。關于FHS是否還繼續也存在爭論。NHLBI召開了一個委員會會議，認為經過20年的研究后，FHS已經積累了關于心臟病的大量數據，驗證了研究假說，可考慮終止研究。
然而，當時項目研究主任Thomas Royle Dawber教授搬遷到波士頓，擔任波士頓大學預防醫學系的 主任，開始為項目籌集資金，促使研究繼續進行。1971年，該研究納人了第二代人群——原參與者的成年子女及其配偶5124人(Offspring Study)，參加類似的檢測。每3年隨訪一次。
1994年納人了一個更多樣化的Framingham小鎮居民群體，稱為“Omni隊列”，觀察亞、非、拉裔少數民族與拉丁裔人群CVD的異同，現已募集500人以上（FHS現有 64989人，少數民族為11464人)進行研究。
2002年4月的研究進人了一個新階段，納人第三代參與 者——原隊列參與者的孫子和孫女們。這一步非常重要，以增加心臟病和腦卒中對家庭影響的了解。在子代參與者的幫助下，研究可能應用新的和更好的方法來預防、診斷和治療心血管疾病。
第三代研究的第一階段已于2005年7月完成，約4095人參加。每2?4年，研究參與者均會接受詳細的醫療檢査包括病 史采集、抽血化驗及檢査，如骨掃描、眼科檢査和超聲心動圖等多方面評估他們目前的健康狀況。
五、FHS的研究成果
FHS通過多年監測和隨訪，鑒別了導致心血管疾病的主要危險因素:髙血壓、高血脂、吸煙、肥胖、糖 尿病和缺乏體育運動，以及相關因素，例如血液中甘油三酯和HDL膽固醇水平、年齡、性別和心理因素，以及更進一步的危險因素如同型半胱氨酸等。雖然FHS的樣本主要是白人，但確定的主要心血管病危險因素也已在其他研究中被證明廣泛適用于不同種族人群。
在過去的66年中，FHS在世界頂尖醫學雜志發表2600余篇論文(圖1）三代研究對象、來自NHLBI、波士頓大學等及合作者的研究成果已經革新了對動脈粥樣硬化、高血壓、心力衰竭、外周動脈疾病和心律失常的流行病學的理解、治療和預防觀念。心血管病危險因素的概念已成為現代醫學課程的一個組成部分，并在臨床實踐中引導開展有效的預防和治療策略。
FHS目前已非單純心血管病研究，現研究所所長Levy將研究分三期第一期(1948一1978年)致力于傳統究、如臨床觀察、血液生化、心電圖和胸片等;第二期(70年代后期?80年代)引進新的技 術與方法進行觀察，如超聲心動圖、頸動脈斑塊測定、運動試驗、Holter監測;第三期(80年代后期至今)致力于分子遺傳學定位與危險因素及CVD相關的特殊基因，進而研究其他常見疾病與基因的關系。
FHS除利用其原有的檢査方法外，還不斷增強其研究能力。因此能持續做出重要的科學貢獻。新的診斷技術，如超聲心動圖(心臟的超聲檢査）、頸動脈超聲，心臟和大腦的磁共振成像，心臟和血管CT掃描、骨密度（用于監測骨質疏松癥）檢査，已被納入過去和現在的研究方案中。
除原有研究基礎目標外，NHLBI和FHS研究人員正在將他們的研究擴大到其他領域，如遺傳因素在 心血管疾病中的作用。正在進行的一個項目將從第一代和其后代參與者中培養出細胞株。FHS研究人員還與全美和全球的頂級科學家合作，研究衰老、卒中、老年癡呆、骨質疏松癥、關節炎、營養、糖尿病、眼病、聽力障礙、肺部疾病和常見疾病的遺傳模式。
近年來,FHS已進入對第三代人的研究，并且研究方法上已加入了基因的研究，有關家庭遺傳的模式、可遺傳性和基因相關性、分子標記物的研究。相關性研究包括傳統的基因相關性研究，如在備選基因 中驗證心血管風險和基因多態性（單核苷酸基因多態性single－nucleotide polymorphisms，SNPs)的相關性，以及全基因組的相關性研究。研究已積累了三代參與者。
超過5000人的血液樣本的DNA文庫。該庫將幫助研究人員調査疾病是否以及怎樣在家族中發展，并確定一系列嚴重疾病的基因。FHS因其推動了對心血管疾病的認識、預防和治療的貢獻而聞名。然而，“好戲還在后頭”，隨著新技術的出現，今天 Framingham的科學家利用三代Framingham家族收集的豐富的遺傳學數據。
在特定的染色體和基因上確定如高血壓或高膽固醇等疾病相關的定位區域，以尋找疾病發生的分子基礎和心臟疾病發展中起作用的新的危險因素，并尋找冠狀動脈和主動脈粥樣硬化的“亞臨床”證據。
六、FHS隊列的偏差
1948年至1950年首批納入的研究對象均為志愿者。20?70歲的成年人愿意做CVD檢査者均可納入。研究者預期6個參與者中會有1人患心血管病。結果他們發現50個參與者中才有1個人患心血管病。因為研究隊列不是隨機的,它比一般人群更健康。而且所選樣本的問卷回收率只有68.7%。研究人員已經意識到了這些問題，并進行了討論。FHS的樣本比一般人群更健康，可能會低估患病率。
近期FHS也受到一些質疑，認為高估了心血管疾病的風險，高估了危險因索，尤其是在低危人群，如 英國人群中。FHS研究人員一直都知道，該研究可能無法完全代表整個美國人群，并已多次與其他地區相比較，以驗證其結論的普遍適用性。
七、類似的研究
Busselton Health Study，1966年在澳大利亞西部的Busselton鎮開始,持續了15年。其數據庫由西澳大利亞大學管理。雖然Busselton Health Study和FHS在許多方面有相似之處，Busselton Health Study調査了FHS中未調査的一些因素，例如:睡眠呼吸暫停綜合征。
Caerphilly 心臟病研究，也稱為 Caerphilly 前瞻性研究(Caerphilly Perspective Study，CaPS)，是一個前瞻性的流行病學調査的隊列。從1979年開始，在英國南威爾士一個典型的小鎮抽取代表性的人群樣本。這項研究收集了大董的數據，已出版了超過400篇醫學文章，尤其是在心血管疾病、認知功能和健康 的生活方式等方面。
China-Cornell-Oxford Project,也稱為 China-Oxford-Cornell Study，在周恩來總理因膀腺痛去世后，20世紀80年代，中國國家領導人遨請美國專家團對中國人的飲食和健康做一次研究，由中國政府、美國康奈爾大學、英國牛津大學共同合作，在中國65個鄉村調査了 6500例農村居民在飲食、生活方式和疾病 死亡率的特征。研究的負責人康奈爾大學營養生化學的T. Colin Campbell博士在2004年出版了《中國研究》。
《中國研究》是一本曾在美國引起巨大反響的書，它深深改變了美國人的生活方式。作者以當時中國人健康狀況為研究對象，以對照美國人不健康的生活方式。
作者發現，美國社會過多攝取蛋白質造成了肥胖、骨質疏松、抵抗力下降等問題，相比之下，當時中國人以素食為主，他們承擔著更艱苦的工作，但心臟病、糖尿病等發病率卻相對較低。該書—度引領美國營養學，喜歡快餐與果汁的美國人開始轉向素食和蔬菜，遺憾的是，今天富裕起來的中國人已丟掉傳統的生活方式，所以China-Cornell-Oxford Project的研究 仍對我們有啟迪意義。
八、FHS的啟示
FHS已發表了超過2600篇醫學文章，總體認為其突出的優點是前膽性設計和長期的隨訪，以及研究結果的實用性。其次，FHS開始的年代，尚無積極的治療措施，如降壓藥的使用，便于觀察疾病危險因素 和隨訪疾病發展的“自然史”。這是理想的評估發病率的研究，很少有研究具有這樣的優勢。
我們回顧了FHS心臟研究的背景和發展歷程。雖然FHS并非完美，但在開始后的66年中始終不斷發展，與時俱進，并持續提供有價值的信息。FHS是美國聯邦、州政府和地方機構的共同合作、共同創造成就的最佳典范。
FHS也是一個髙水平、敬業奉獻的集體。正是三代研究者和參與者共同努力，才能為人類心血管病防治做出貢獻。在第一代中失訪率不到4%，許多居民已遷移至西部，夏威夷與國外，仍不遠千里按時回到Framingham接受隨訪。
通過幾代人持之以恒的努力工作，FHS研究的重大意義越來越明顯。正是由于FHS證實了“膽固醇增高1%，冠心病的危險性增加2%，使得美國在20世紀70年代啟動了“國家膽固醇教育計劃（national cholesterol education program，NCEP)”，經過不斷的改進和深人推行，最直接的結果就是從70年代末開始，美國的心血管病死亡率從上升達到持續而平穩的下降。這一“拐點”的出現，與Framingham研究直接 相關。
美國的經驗給全世界帶來了啟示:一級預防至關重要，分析美國冠心病死亡率下降的原因，44%歸因于一級預防，其中降壓占20%，降膽固醇占24%。許多國家開始重視一級預防，芬蘭等國家也出現了心 血管事件的“拐點”。
中國目前心血管病的發病率和死亡率生在快速增長。社會經濟的發展，不良生活習慣明顯增加了心血管病。心血管醫生追求采用高精尖技術治療心血管事件，卻相對忽略了預防，治療效果并不理想。美國 FHS對心血管疾病的防治帶來很好的啟示。2010年，美國AHA專家委員會提出新的10年健康目標，即“AHA2020健康戰略”。
到2020年，全美心血管健康改善率達20%，由心腦血管病導致死亡率降低20%。而在2009年中國衛生部提出了“健康中國2020戰略”。作為心血管醫生需要轉變觀念，首先是從 “Intervention”到“Prevention”的轉變，不僅會做介人治療，更要主動預防。
其次是從“Skill”到“System/ Model”的轉變，由單純追求技術到完整防治模式;第三是從“Number”到“Data”的轉變，重要的不是數量， 而是建立完善的數據庫，這樣才能用于指導和改進臨床實踐;第四是從“Disease”到“Health”轉變，不要僅治療疾病，而是要關注整個人群的健康。
中國國家衛生和計劃生育委員會提出了“關口前移、重心下移”，強調降壓和調脂、控煙的基本措施在基層防治心血管疾病中的重要性。心血管醫生不僅要治療患者，更重要的是防治危因素，提倡健康的生活方式。要我們積極做好—級預防工作，中國心血管病發病率和死亡率下降的“拐點”有望在不遠的將來帶來。
