張運教授：動脈粥樣硬化的抗炎治療是紙上談兵嗎？
張運教授主要研究方向是動脈粥樣硬化，在此次長城國際心臟病學會議中詳細介紹了隨診超聲心動圖以及動脈粥樣硬化的抗炎治療，其在今天的專訪中針對動脈粥樣硬化的發病機制、治療方案做了詳細解讀，并指出目前研究結果提示白介素－1β是未來治療動脈粥樣硬化的靶點及研究方向。
動脈粥樣硬化是導致心血管疾病的主要原因
動脈粥樣硬化是所有心血管病人當前的主要敵人，心血管系統疾病實際上包括心肌梗死和腦卒中，把它們統稱為cardio vascular disease（CVD），實際上是同一個病理在不同血管上的表現，如果表現在心肌的冠狀動脈上是心肌梗死，如果動脈粥樣硬化發生在腦血管上就是腦卒中，所以實際上是同一個病理在不同臨床上的不同表達形式，所以現在統稱為CVD。
動脈粥樣硬化經過多年來的研究后，每天對它的認知就會多一點，每年都會比上一年明白的多一點。但是距離最終闡明動脈粥樣硬化的病因、發生機制、有效的預防、治療策略等最重要的治療目標還有很長一段距離要走，可以說在動脈粥樣硬化的研究中，我們仍然處于社會主義初級階段，這個初級階段有多長還很難講，可能是幾十年，也可能是上百年。
動脈粥樣硬化是環境和遺傳相互作用的結果
隨著現代技術的發展，我們已經知道了很多，可以概括為幾個方面，一個是在定義方面，可以感覺到現在大家已經更多的知道genetic，就是遺傳學病，過去強調危險因素－－環境因素，現在更多的知道動脈粥樣硬化是一個環境和遺傳相互作用的結果。
而且這兩者在不同的個體上的發生比例差別很大，比如有的人抽煙、高血壓、肥胖等危險因素很多，但是有些人幾乎是一點危險因素都沒有，環境因素對于他來說是zero，但是卻發生了動脈粥樣硬化，那是因為他的遺傳因素有問題。
但是哪些靶點、哪些基因出了問題還是說不清楚。我們目前正在從GWAS、蛋白組學、mRNA找這些遺傳層面威脅心血管的因子，每天都有新發現。anyway，我們正在朝著這個目標努力奮進，所以終有一天我們能比較清楚的去解釋為什么環境因素影響小部分人患動脈粥樣硬化。
膽固醇從哪兒來？
第二是在發病幾率方面，過去的一些敘述有兩點很重要，一個是組織浸潤，現在仍然在研究LDL是哪來的，脂核中的脂質是哪來的，它們是從血漿當中來的，血漿有一定程度的功能不良、穿過內皮，LDL（低密度脂蛋白）沉積到內膜下，形成最初的脂質條紋，最終形成脂核。
換句話說，那些膽固醇是哪里來的，膽固醇還是從血漿中來的（脂褐素的應用），膽固醇比較有意思的是四環結構，四環結構一旦合成，身體沒有辦法消滅它們，任何細胞都沒有辦法將其化解掉-可以氧化、可以修飾，但就是不能將其破壞掉，就像Ca3一樣，Ca3是一種能量物質，它一旦合成，各種細胞都能利用它來分解獲得能量，膽固醇合成后的作用是細胞膜需要膽固醇，激素需要膽固醇，但不是由其提供能量而是提供一種結構。
膽固醇一旦合成四個環，情況就很糟糕，除了從膽道、糞便排出以外，機體就沒有辦法把四個環消滅掉，換句話說，膽固醇比較頑固，量多的話就會到處沉積，比如巨噬細胞吞噬以后也無法消化，膽固醇還是存在于細胞中，會引起細胞的凋亡、壞死，所以任何細胞都是無法破壞膽固醇的四環結構的。
但是對于甘油三酯，任何一種細胞都可以利用它，這就決定了抑制膽固醇的合成、促進膽固醇的排泄的重要性，機體細胞天生不能破壞膽固醇，所以膽固醇從血漿細胞進入后無法滲透，一部分膽固醇從滋養血管滲出，或者從血管外膜進入，還有一部分膽固醇在發生過程中毛細血管破裂，這樣的話紅細胞表面帶膽固醇非常多，會迅速增加環氧環脂質核的大小。
第四個途徑是斑塊分為穩定和不穩定，實際上現在看來穩定斑塊經常發生脫離，沒有任何癥狀、沒有血栓，不是說血栓一破，就發生心梗，OCT很多病人的血栓都破了。人體的抵抗能力很強，能夠進行修復：把紅細胞包進去，所以紅細胞造成了脂核內膽固醇的豐富來源，四個途徑造成膽固醇進入，所以膽固醇起了很重要的作用，這是為什么目前它汀類藥物有神效的原因。
抗炎治療之路仍漫長
第二個很重要的就是炎癥反應，我們開始覺得膽固醇進入以后可以老實待著，但是后來發現膽固醇會引起炎癥，炎癥是斑塊發展的很重要因素，開始的時候，initiate factor LDL起到很重要的作用，導致了斑塊的發生，但是在發展的過程當中后續的很多discovery發現和炎癥有關系，所以我們要抗炎。
在治療方面我們比較有效的是它汀，它能夠降低LDL，還有其它的抗炎作用，現在更大的希望寄托在PCSK9上，這是一個新的降低膽固醇的靶點，因為這個基因是低密度脂蛋白受體，細胞內推溶酶體降解，所以就會減少逃跑，key function是基因就會使高速血溶增加，單克隆抗體希望能夠明顯降低膽固醇，如果和它汀合用，效果會更好，因為途徑和膽固醇合成酶類是不一樣的。
新的治療靶點在抗炎方面尚無成功案例，實驗說明較CRP具有抗炎作用，但是還是降膽固醇藥物，所以目前抗炎藥物都失敗了，包括最近我們在參加了mtPLA2，即磷脂酶2這樣一個靶點的抑制劑，但是全失敗了，所以抗炎的藥物還在努力，但是進程還是非常的緩。
綜合性臨床實驗看好的就是白介素1β分子的抑制劑，膽固醇變為膽固醇結晶的過程中會激活m小體，即NMDAR1，下一步是激活白介素1、白介素1釋放炎癥因子，只要阻斷白介素1就阻斷了整個炎癥通路，希望阻斷白介素1，但是發現會導致血脂增高，所以阻斷亞型-白介素1，阻斷以后就會有明顯的抑制炎癥作用。
所以這個臨床實驗做的過程中也利用了單克隆抗體，我們對它還是抱有希望的，抗炎的路還有很長，是因為涉及到很多炎癥因子，抗一個肯定不行。
?關于“太陽系”學說
關于“太陽系”，過去認為狹窄就是心肌缺血，心肌缺血就是狹窄，通常是對應關系，因此半個多世紀以來在心腦血管通常只有一個概念：病人心絞痛來了，造影50%以上沒有問題可以回家，病人雖然感到疼痛，但是沒有問題，可以回家吃點維生素。
但是如果是大一點的問題，則必須吃藥，所以50%成為法則造影，和臨近所謂正常段相比，如果狹窄段<50%回家，大于50%狹窄則要嚴肅處理， 所以50%成為法則，但是這些年來隨著造影技術的運用增多，更多的影像技術運用到其中來，比如CT發現狹窄和缺血之間不是對應關系，很多狹窄沒有癥狀，典型的例子是CTO，病人完全阻塞但是沒有心肌缺血。另外一個例子是病人沒有狹窄，做的實驗15000個病例，造影沒有問題，但是疼，回家后死亡率和血管病是一樣的。
這啟發了我們什么是心肌缺血，怎么來理解心肌缺血，現在有一個看法是心肌缺血過于重視管腔狹窄，就像是過去的“地球中心說”，那是羅馬教徒的反動學說：地球是中心，所有的行星圍著地球轉，類似于這種的“斑塊中心說”，要破除并代之于哥白尼的“太陽中心說”，要把太陽放在中間，也就是我們所說的心肌細胞，心肌細胞是關鍵，它決定以后疾病的發展。
狹窄只是其中的一個月亮—狹窄和缺血之間是月亮和太陽的關系，月亮的區域很大，狹窄的區域也很大，但是除了月亮還有其它行星，包括灌注痙攣是造成心肌缺血的重要原因，比如微血管病變，這兩點已被寫到《公眾指南》當中，其它比如血小板功能問題則沒有。所以這六大行星集合在一起影響到的太陽，提倡重視心肌缺血，不要被50%法則有更多的禁錮。所以面對病人時狹窄無所謂，重要的是看有無缺血。
張運教授，山東大學齊魯醫學部部長，山東大學齊魯醫院心內科教授，美國心臟病學院Fellow（FACC）、美國超聲心動圖學會榮譽Fellow（FASE）、歐洲心臟病學會Fellow（FESC）、山東大學終身教授、香港中文大學榮譽教授。
現任山東大學齊魯醫學部部長、教育部和衛生部心血管重構與功能研究重點實驗室主任、山東省心血管病臨床醫學中心主任、山東大學齊魯醫院心內科主任。擔任Nature Review Cardiology、JACC、JACC Cardiovascular Imaging、Heart等6種SCI收錄雜志的國際編委、《中華超聲影像學雜志》總編輯、《中華心血管病雜志》副總編輯等國內20多個雜志的總編輯、副總編輯、常務編委或編委。
