2016 年歐洲癌癥治療與心血管毒性實用指南

近些年癌癥的治療取得了顯著成果，患者生存時間和生存質量均顯著增加，但是癌癥治療帶來的心臟并發癥卻一直存在。心血管并發癥是癌癥治療最常見的副反應，對心臟結構和功能都會帶來不良影響。盡管人們越來越重視抗癌治療的心臟毒性，但是仍然存在很多問題。

2016 年 8 月 27 日～31 日，歐洲心臟病學會年會（ESC2016）在意大利羅馬盛大召開，會上發布了《2016 年歐洲抗癌藥物心臟毒性管理指南》，該指南從抗腫瘤藥物引起心臟毒性的病理生理到預防治療做了總結，并給出了科學建議。現將指南重點內容整理如下，供大家參考學習。

1. 抗腫瘤治療引起的心血管并發癥

1.1 心肌功能異常和心衰

心肌功能異常和心衰（HF）是抗腫瘤治療最常見和較嚴重的心臟毒性表現，增加了患病率和死亡率。有數據顯示，小兒腫瘤患者接受蒽環類藥物和/或縱隔放射治療之后 HF 風險增加了 15 倍。對于既往有心血管疾病風險的老年患者，短期 HF 風險也會增加。另外，酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）也可引起左室功能不全或 HF。

表 1 為化療藥物治療相關的左室功能不全發生率

表 2 抗 HER2 復合物和 VEGF 抑制劑引起心臟毒性的危險因素

• 診療方案（概要）
  

1) 若已知腫瘤患者所接受的治療具有心臟毒性，且進展為 HF 的風險較高，則有必要行醫療干預，嚴格控制各種心血管疾病風險因素。

2) 患者行有心臟毒性的化療治療之前和治療期間都應該監測 LVEF，以早期檢測出心臟功能，推薦采用有效的影像學檢查，并在隨訪過程中使用同一種檢查。

3) 若這類腫瘤患者被招募入心臟毒性相關的臨床試驗，可以將 50% 的 LVEF 正常值的限制降低。

4) 若患者的 LVEF 顯著降低，有必要短時間內再次檢查。

5) 若確認患者的 LVEF 值降低幅度大于 10%，且低于 50%，患者進展為 HF 的風險較高，在沒有禁忌證的前提下，推薦使用 ACEI（或 ARB）聯合 β 受體阻滯劑預防左室功能不全或癥狀性 HF 進一步惡化。

6) 對于癥狀性 HF 或無癥狀行心臟功能不全的患者，若無禁忌證，則推薦使用 ACEI（或 ARB）和 β 受體阻滯劑。

1.2 冠脈疾病（CAD）

心肌缺血和心梗以及缺血引起的心律失常是一些腫瘤治療的副作用。這些藥物所導致心肌缺血的機制不盡相同，有的直接造成血管痙攣，有的造成內皮損傷和急性血管栓塞，有的還可以造成遠期血脂代謝異常和早期動脈粥樣硬化。

• 診療方案

1) CAD 的評估應基于患者的病史、年齡和性別因素將化療藥物的使用認定為 CAD 的危險因素。

2) 對心肌缺血的臨床評估和檢查是診斷潛在 CAD 疾病的關鍵，這有利于指導抗腫瘤治療用藥。

3) 對于接受嘧啶類似物治療的患者，應采用常規 ECGI 進行密切監測心肌缺血情況，一旦發生心肌缺血事件，停化療藥物。

4) 謹慎采用冠脈痙攣的藥物激發試驗，僅用于無其他選擇以及預防的情況下，且需密切監測患者。這種情況下，可以考慮使用硝酸酯類和/或 CCB 類藥物。

5) 對于接受可能導致遠期并發癥的放化療治療的患者，可以考慮長期門診隨訪，以便早期發現 CAD。

1.3 瓣膜疾病

化療藥物并不能直接影響心臟瓣膜，但腫瘤患者也可以出現瓣膜性心臟病（VHD），原因包括既往存在的瓣膜病變、放療、感染性心內膜炎和繼發于 LV 功能不全。

有研究指出，放射線可引發 VHD（約 10%），包括主動脈根部、主動脈瓣膜、二尖瓣環以及二尖瓣葉的基底部和中部的纖維化和鈣化，與風濕性瓣膜病變有所區別。對于霍奇金淋巴瘤患者，放射線可增加 VHD 發病風險，特別是當劑量大于 30 Gy 時。然而，時至今日，對于縱隔部分也需要放射治療的患者，若劑量為 20 或 30 Gy，30 年風險也將僅僅增加 1.4%。

• 診療要點

超聲心動圖檢查可以作為診斷以及隨訪監測此類患者的手段。CMR 和 CT 可用于評估 VHD 的嚴重程度。此類患者行心臟手術風險較大，可以考慮經導管瓣膜置換。

1.4 心律失常

腫瘤患者身上可以發生各種各樣的心律失常，有的可以引發嚴重的癥狀甚至威脅生命。在接受治療的腫瘤患者人群中，大約有 16%～36% 的腫瘤患者可發生心律失常。

表 3 可導致心律失常的抗腫瘤藥物

• 診療要點

1) 所有的患者皆應檢測 12 導聯 ECG 和 QT 間期，以及經公式校正的心率。

2) 既往有 QT 間期延長、相關心臟疾病、服用導致 QT 間期延長的藥物、心動過緩、甲狀腺功能不全或電解質紊亂等病史的患者都應多次監測 12 導聯 ECG。

3) 若發現 QT 間期＞500ms，QT 間期延長超過 60ms 或者心律不齊，應考慮停止用藥或者改變給藥方式。

4) 對于用藥引起 QT 間期延長的患者，避免各種引發尖端扭轉型室速的因素（如低血鉀和極度心動過緩）。

5) 對于接受有可能引發 QT 間期延長的化療的腫瘤患者，應盡可能選擇減少導致 QT 間期延長的藥物的使用。

6) 房顫和房撲的治療與普通患者無異，需權衡好出血和血栓形成之間的關系。

1.5 高血壓

高血壓也是腫瘤患者的常見并發癥，也可由高血壓引發腎臟腫瘤。VEGF 抑制劑有 11%～45% 的風險導致新發高血壓或者打亂原來已經控制穩定的高血壓。發病的概率和程度取決于患者的年齡、高血壓病史、CVD 病史、腫瘤類型、藥物類型和劑量、治療方案和相關的腫瘤治療。

• 診療要點

1) 應按照目前的臨床指南合理治療高血壓，且在抗腫瘤治療前和期間監測血壓。

2) 高血壓的治療采用普通的治療方案即可，但鼓勵早期積極的治療方案，防止心血管并發癥的發生（如心衰）。

3) ACEI 或 ARB、β 受體阻滯劑和二氫吡啶類鈣離子阻斷劑是優選的抗高血壓藥物。非二氫吡啶類鈣離子阻斷劑常見藥物相互作用，需慎重采用。

4) 若血壓控制不好，可以考慮減少藥物劑量和加強抗高血壓治療或者停止 VEGF 抑制劑治療。一旦血壓穩定，VEGF 抑制劑可以重新啟用，以達到最大的抗腫瘤效果。

1.6 血栓形成疾病

腫瘤細胞可通過多種途徑誘發凝血，包括促凝、抗纖溶和促凝集活性，釋放促炎和促血管形成細胞因子以及促進細胞粘附分子與血管和血細胞的相互作用。

診療方面，對于發生動脈血栓栓塞的腫瘤患者，臨床的處理往往并不是很到位。如果有能力的話，應綜合多學科之間意見，尤其是心臟腫瘤方面的團隊，更好地使用抗血栓形成治療、溶栓治療和/或血管內干預。

1.7 外周血管疾病和卒中

即使沒有心血管疾病的高危因素，治療白血病的抗腫瘤藥物（如 nilotinib、 ponatinib 或 BCR-ABL TKIs）可引發下肢重度動脈粥樣硬化或非動脈粥樣硬化外周血管疾病（PAD），發病率高達 30%。發病時間也可以是治療早期或者數年之后。

縱隔、子宮頸或者頭顱的放射治療可使卒中的風險增加一倍。顱內下小血管經照射后可發生內皮損傷和血栓形成。至于顱內大中血管所導致的卒中，原因可能有三：滋養血管阻塞導致動脈中膜壞死或纖維化、外膜纖維化和加快動脈粥樣硬化，繼而導致頸動脈硬度增加和內膜增厚。

診療方面，推薦評估 PAD 基線風險，控制高危因素以及規律隨訪。若已經出現 PAD 癥狀，則考慮抗血小板藥物。若有必要，也可行血管重建手術。對于行頭頸部腫瘤或淋巴瘤放射的患者，可以考慮超聲監測顱內血管情況，尤其是放射治療時間超過 5 年的患者。

1.8 肺動脈高壓

對于腫瘤患者，肺動脈高壓（PAH）比較少見，但一旦發生，后果很嚴重，尤其是某些抗腫瘤藥物和干細胞骨髓移植后。TKI 類的伊馬替尼可以改善 PAH 癥狀，相反，同一家族的達沙替尼卻可以導致重度肺動脈高壓。然而，發病后停止藥物或者更改藥物，都可以逆轉 PAH。

診療方面，若服用有可能導致 PAH 的藥物，則考慮超聲心動圖評估左室功能，并在門診隨訪過程及時進行干預。推薦盡可能采用無創的方式監測心血管情況，尤其是伴隨新發勞力性呼吸困難、乏力或心絞痛時。對于無癥狀患者，建議每 3～6 個月行一次超聲心動圖檢查左室功能。

1.9 其他心血管疾病并發癥（略）

1.10 抗腫瘤治療并發心血管疾病的特殊人群

1) 小兒患者

抗腫瘤治療可給小兒患者帶去終身的副作用，使得各種心血管疾病風險增加 8 倍之多，大大增加了該人群的心血管死亡率。其中，蒽環類藥物和放射治療是小兒腫瘤治療中最常見的心臟毒性藥物。最新的指南推薦小兒腫瘤患者若接受高劑量的蒽環類藥物和/或高劑量的胸部放射治療，則考慮終身隨訪。

2) 老年患者

老年患者本身的心血管疾病風險因素和合并癥就比較常見，從而更容易受到放化療因素的影響。

3) 孕婦患者

這方面的研究數據較少，但可想而知，孕婦本身的高排狀態使得藥物心臟毒性和凈臨床獲益情況難以估測。可考慮對該類人群進行監測，包括開始化療前的門診檢查、超聲心動圖功能評估，以及每次劑量調整前的再評估。

2. 預防和緩解抗癌治療帶來的心臟毒性

2.1 可預防或緩解心肌功能紊亂的治療選擇

2.1.1 心臟毒性抗癌藥物使用之前可采取的保護措施

心臟毒性抗癌藥物使用之前采取的保護措施的時機和方法應該根據臨床實際而定，患者有心臟病史、化療藥物包括蒽環類藥物、心臟病危險因素難以控制等都有高概率出現較嚴重的心臟毒性。可采取預防性心臟保護措施，見表 4。

表 4 預防化療藥物導致心臟毒性的措施

2.1.2 肌鈣蛋白升高的患者

抗癌治療過程中或者治療后的患者若出現肌鈣蛋白升高應該立即啟動保護措施。一項臨床研究表明大劑量化療同時使用依那普利的患者和對照組相比肌鈣蛋白明顯較低，包括心衰和無癥狀性 LVEF 下降的心血管事件明顯減少。

2.1.3 抗癌治療導致的無癥狀性的 LVEF 下降

LVEF 下降達到心臟毒性標準可稱之為 B 期心衰（例如，患者有結構性心臟病卻無心衰癥狀），尤其是心房鈉尿肽增高的情況下。這個時候應該依據指南給予心衰治療。一項橫斷面研究表明 LVEF ≤ 45% 接受大劑量化療同時使用依那普利或者卡維地洛的患者，42% 心功能有所改善。

2.1.4 抗癌治療導致的無癥狀性的整體縱向應變下降

目前無研究表明何種措施可改善化療導致的依據心臟超聲 GLS 檢測的亞臨床的心功能不全。

2.1.5 抗癌治療出現心衰

抗癌治療過程中或者治療后出現心衰應該依據 ESC 指南的推薦給予治療。同時應該強調團隊合作，心臟腫瘤專家和腫瘤專家一起平衡危害和獲益。如果使用具有心臟毒性的藥物，那么強烈建議同時使用 ACEI 或者 β 受體阻滯劑來保護心臟。

2.1.6 抗癌治療中非藥物手段的心臟獲益

強烈推薦抗癌治療中非藥物手段的心臟獲益，比如健康飲食、戒煙、規律鍛煉、控制體重等。見表 5。

表 5 抗癌治療中非藥物手段的心臟獲益

2.2 預防栓塞事件

化療增加深靜脈血栓的發生。使用 LMWH（低分子肝素）是主要的預防手段，無高出血風險的高危患者（使用抗血管生成藥物治療多發性骨髓瘤、局部進展期或者轉移的胰腺癌、肺癌）應該接受該預防手段。

研究表明通過深靜脈置管使用 LMWH 或者 VKA 抗凝的患者發生深靜脈血栓的概率顯著下降。

2.3 預防和治療特殊藥物導致的心臟毒性

2.3.1 預防和治療蒽環類藥物導致的心臟毒性

減少累計用量；兒童使用持續用藥方法（至多 48～96 小時）減少達峰濃度；使用類似物替代（比如表阿霉素等）；使用脂質體結構的藥物；避免使用紫杉烷類等，可導致蒽環類藥物血藥濃度增加及促進蒽環類代謝為更有毒性的物質。

ACEI 或者 β 受體阻滯劑是否能為蒽環類化療過程中心臟保護提供獲益尚存在爭議。

2.3.2 預防和治療 HER2 靶向治療導致的心臟毒性

同時使用蒽環類藥物和單抗會顯著導致 HF 發生，避開兩者同時使用可顯著降低 HF 發生率。ACEI 或者β受體阻滯劑可為 HER2 靶向治療導致的心臟毒性提供保護，減少 HF 發生。

NCRI 建議 LVEF<45% 或者基線水平處于 45%～49% 之間的患者，停用曲妥珠單抗，同時使用 ACEI 或者 β 受體阻滯劑保護心臟。直到 LVEF >49% 可再次使用曲妥珠單抗。?

選擇 ACEI 或者 β 受體阻滯劑應該聽從心內科醫生建議，根據合并癥情況做出選擇。

2.3.3 預防和治療嘧啶類似物導致的心臟毒性

嘧啶類似物會導致心肌缺血，有心臟病史或者積極控制心臟病危險因素（吸煙，高血壓，糖尿病，高脂）后方可使用該類藥物。即使是冠脈正常的患者使用嘧啶類似物后也會經常出現心絞痛、心律失常、缺血導致的心電圖異常、和心肌梗死。

預防性地使用硝酸酯類和 CCB 類藥物可能無效，因此有既往心臟病史的患者不建議使用嘧啶類似物。如確實無有效替代物，應該在嚴密監視下使用該藥物。

2.3.4 預防和治療 VEGF 信號通路抑制劑導致的心臟毒性

仔細評估心血管風險，嚴密監控血壓，停用任何升高血壓的藥物。

2.3.5? 預防和治療放療導致的心臟毒性

保護心臟的放療技術應當朝著減少照射劑量和心臟的照射體積的方向調整（無論是區域的放療或累及淋巴結的放療，例如霍奇金淋巴瘤的放療區域）。這些可以運用基于 3D 治療計劃的現代放療技術——通過運用劑量-體積曲線和虛擬計劃實現。通過 CT 或 MRI 影像，強大的軟件系統可以非常精細地勾畫腫瘤的輪廓以及指導射線的照射。為了減少放療中心臟的劑量，應當應用以下技術和方法。

1. 深吸氣-屏氣技術或者呼吸門控技術能夠保護心臟在切線野時不接受照射，同時能夠在不影響臨床靶區的同時減少危及器官照射。

2. 多個角度的或者旋轉角度的照射束（光子線/電子線）。

3. 直線加速器能夠在治療病人時使前后野的權重一致，通過對隆突下的遮擋和縮野技術。

4. 束流調強技術運用多葉準直器優于部分縮野技術。

5. 應當報告和最小化正常組織接受的劑量。

6. 追蹤系統，包含裝在一個工業機器人的機器臂上的小型的直線粒子加速器，能夠允許射線按照引導在任何位置射向人體的任何部。機器臂通過一個復雜的影像系統和軟件能夠根據患者的運動的腫瘤的形變，實現非常快速的對射線進行重新對位和變形，可以精確到 0.5 mm。這種方法也就是放射外科。

7. 計劃應當最小化勾畫的心臟前界和后切線野邊界的最大距離。

8. 仰臥的自主深吸氣-屏氣技術可以減少部分左側乳腺癌患者整個心臟和冠脈左前降支的照射劑量。

雖然采用這些方法，當心臟離靶區很近時，例如左側乳腺癌和一些霍奇金淋巴瘤，對心臟的照射是無法避免的。

3. 長期監測和治療

3.1 心肌紊亂

無論兒童或者成人患者，化療都會導致心肌紊亂，且危險可以持續十年以上。因此，即使無癥狀也應該間斷性的通過影像學手段或者心肌標志物等篩查。

3.2 血管病

接受過縱隔放射治療的患者即使沒有癥狀都應該評估血管是否受損害，且受損的部位可能距離放療部位很遠。接受過頸部放療的患者有卒中的風險，因此要接受檢查排除亞臨床動脈粥樣硬化等。

3.3 瓣膜病

放療導致的心臟瓣膜病平均確診時間為 22 年，大部分患者瓣膜功能功能正常，但是兒童患者放療后有一定比例的三尖瓣反流。EACVI/ASE 聲明上建議無癥狀患者放療后 10 年接受超聲篩查，及以后每五年篩查一次。

更多會議精彩內容，請點此進入?歐洲心臟病學會年會（ESC2016）專題查看。

「用藥助手」用戶在用藥經驗專題列表即可查看更多會議精彩內容~

打開手機，搜索并關注心血管時間微信號，進入主頁后在底部的微信對話框內回復 ESC2016，即可下載 2016 年歐洲心臟病學會年會 5 部最新指南原文！

編輯： heart205    來源：丁香園