郭藝芳教授點評 HIJ-PROPER 研究結果：困惑多于答案

「編者按」：2016 年 8 月 27 日～31 日，歐洲心臟病學會年會（ESC2016）在意大利羅馬火熱召開。會上發布了?HIJ-PROPER 的研究結果，河北省人民醫院副院長郭藝芳教授點評此研究結果「困惑多于答案」，一起來看下。

近年來，在動脈粥樣硬化性心血管病的一級預防和二級預防領域，強化降膽固醇治療理念占據主導地位，多國指南推薦將 LDL-C<1.8 mmol/L 作為心血管高危與極高危患者的降膽固醇目標，而美國成人降膽固醇治療指南更是放棄了降膽固醇目標值，直接推薦心血管高危和極高危人群接受大劑量高強度他汀治療。

這一策略是否適于亞洲人群尚缺乏充分證據，很多學者認為亞洲人群經過中等強度降膽固醇治療即可達到改善預后的目的。

HIJ-PROPER 研究的目的正是要回答這一問題。該研究采用前瞻性、隨機化、開放標簽、盲終點、多中心試驗設計，共納入 1734 例接受冠狀動脈造影且合并血脂異常（LDL-C ≥ 2.6 mmol/L）的急性冠脈綜合征患者，將其隨機分為兩組：

• 強化降膽固醇組（869 例，基線 LDL-C = 3.49 mmol/L）接受匹伐他汀聯合依折麥布治療，LDL-C 目標值為<1.8 mmol/L；

• 標準降膽固醇組（865 例，基線 LDL-C = 3.51）應用匹伐他汀單藥治療，LDL-C 目標值為 2.3-2.6 mmol/L。

平均隨訪 3.9 年，兩組受試者完成隨訪率均超過 99%。主要復合終點為總死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不穩定性心絞痛與因缺血事件接受血運重建。

結果顯示經治療后強化降膽固醇組與標準降膽固醇組患者 LDL-C 分別降低至 1.75 mmol/L 與 2.26 mmol/L（兩組間差值 0.51 mmol/L），兩組患者主要復合終點事件發生率分別為 32.8% 與 36.9%（HR = 0.89, 95%CI 為 0.76~1.04，P = 0.152）。對單個終點分析顯示，兩組間全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心梗、非致死性卒中、不穩定性心絞痛與冠狀動脈血運重建均無統計學顯著性差異。兩組間不良反應事件發生率也無顯著性差異。

研究結論認為，對于伴有血脂異常的急性冠脈綜合征患者，與應用匹伐他汀單藥治療將 LDL-C 降至 2.3~2.6 mmol/L 相比，聯合應用匹伐他汀和依折麥布將 LDL-C 降至 1.8 mmol/L 以下未能顯著降低主要復合終點事件發生率。

這一研究結果所帶來的困惑多于答案！

首先，這一陰性結果可能提示亞洲急性冠脈綜合征患者并不需要過于激進的降膽固醇治療，將 LDL-C 控制在<2.6 mmol/L 已經能夠使患者充分獲益。這與很多日本乃至我國學者的觀點相一致。與此同時，以我國以及其他亞洲國家人群為基礎進行的 CHILLAS 研究、ALPACS 研究以及 ISCAP 研究均未證實強化降膽固醇治療可使急性冠脈綜合征患者更多獲益。

HIJ-PROPER 研究所得結論與之一致。若將此視為一條完整的證據鏈，可能將對我國高危冠心病患者的降膽固醇治療策略產生一定影響。換言之，受遺傳與生活習慣等因素的影響，以歐美國家人群為基礎所完成的臨床研究結論并不完全適用于亞洲患者。

對于本研究得出陰性結論，還有一種可能的解釋是研究過程中兩組之間 LDL-C 相差幅度較小（0.51 mmol/L）。然而，在受試對象與研究設計相似的 IMPROVE-IT 研究中，常規治療組（單用辛伐他汀）與強化降膽固醇組（聯合應用辛伐他汀與依折麥布）之間 LDL-C 的差值僅為 0.41 mmol/L，這一差值低于 HIJ-PROPER 研究中兩組受試者 LDL-C 的差值，但前者卻得到陽性結論。因此，兩組間 LDL-C 差值較小難以作為本研究得到陰性結果的原因。

此外，與 IMPROVE-IT 研究相比，HIJ-PROPER 研究樣本規模較小（分別為 18144 例與 1734 例）、隨訪期較短（分別隨訪 6.0 年與 3.9 年），擴大樣本規模和（或）延長隨訪時間可否得出陽性結論？目前尚難以回答。但需要指出的是，作為一項設計嚴謹的臨床試驗，其樣本規模與隨訪時間的設定均有其數理統計學原則，并非研究者隨意確定的。由此而論，此點也不能作為 HIJ-PROPER 研究得出陰性結論的理由。

然而，本研究并不能成為否定「膽固醇理論」的依據。在一定范圍內「膽固醇低一些更好」不僅適用于歐美人群，同樣適用于亞洲人群，只是不同地區患者降膽固醇治療的低限可能有所不同：歐美患者可能需要更高強度的降膽固醇治療，而亞洲人群經過中等強度的降膽固醇治療即已產生充分獲益。

本研究發現，在基線谷甾醇水平較高的預設亞組，聯合應用匹伐他汀和依折麥布治療具有更多獲益。這一現象值得關注，但其是否可作為血脂異常干預的一個新的標記物尚有待更多論證。

專家介紹

@郭藝芳，現任河北省人民醫院副院長。主要兼職：中國醫師協會心血管內科醫師分會常委（兼高血壓工作委員會副主委）、中國醫師協會高血壓專業委員會常委、中國高血壓聯盟理事、中華醫學會老年醫學分會委員、中華醫學會心血管病學分會預防學組委員、中國老年醫學會高血壓分會副會長、中國老年學學會心腦血管專業委員會常務理事、河北省醫學會理事、河北省醫學會老年醫學分會主任委員、河北省醫師協會高血壓專業醫師分會主任委員、河北省醫學會心血管病學分會常委等職。《中華高血壓雜志》常務編委，《中國心血管雜志》常務編委，《中華內科雜志》、《中華老年醫學雜志》、《中國全科醫學雜志》、《中國新藥雜志》、《中華全科醫師雜志》等 20 余種專業期刊編委。河北省有突出貢獻中青年專家，河北省政府參事，河北省人大代表。

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編輯： liufang    來源：丁香園