長城會專訪：嚴曉偉教授談高密度脂蛋白膽固醇相關研究進展

在第二十七屆長城國際心臟病學會議上，北京協和醫院心內科嚴曉偉教授就高密度脂蛋白膽固醇相關研究進展等內容回答了丁香園的提問。

嚴教授提到，近年來在 HDL 研究領域有很多探索，特別是升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）是否能帶來心血管獲益等問題引起了臨床醫師的關注。在以往的流行病學調查中，HDL-C 的水平和心血管事件之間呈負相關關系，即 HDL-C 水平越低，患者心血管事件的發病率就越高。

結合一些小規模的研究可以看出，升高 HDL-C 似乎可減少斑塊形成，同時這些研究發現患者心血管事件的發生率有降低趨勢，因此認為 HDL-C 水平越高，心血管事件可能就越少。

從該角度出發，人們就開始思考在 HDL-C 基線水平比較低的患者中，是不是可以通過升高 HDL-C 水平來減少心血管事件的發生，并進行了一系列研究，包括煙酸、CETP 抑制劑以及貝特類藥物等升高 HDL-C 水平的研究。隨著這些臨床試驗問世，人們對 HDL-C 又有了新的認識，認為單純 HDL-C 水平不能反映干預后患者心血管事件的發生情況。?

現在這方面有很多爭議，有人提出 HDL-C 水平包括高密度脂蛋白顆粒數量可能都是一些中間終點，應更關注高密度脂蛋白顆粒發揮作用的過程，包括從細胞內膽固醇外流、高密度脂蛋白當中游離膽固醇的酯化、高密度脂蛋白顆粒和肝細胞清道夫受體的結合到肝臟排泄膽固醇的整個過程中，膽固醇逆轉運是否通暢、是否有效率等，這些問題可能更為重要。

正是由于上述原因，人們開始更多地考慮如何研究高密度脂蛋白顆粒、未來如何發展 HDL-C 逆轉運通路的治療靶點等，這就是本次長城會《HDL 的再認識與展望》立題的背景。

目前，高密度脂蛋白顆粒抗動脈粥樣硬化的研究方面，臨床研究主要關注的是升高 HDL-C 是否有效。

關于煙酸的研究中，AIM-HIGH 研究納入的是穩定型冠心病患者，HPS2-THRIVE 納入的是急性冠脈綜合征患者，但這兩項研究都未發現煙酸升高 HDL-C 有任何臨床獲益，而且煙酸不僅能升高 HDL-C，還能降低低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯，雖然可明顯改善血液脂質譜，但患者的心血管終點事件并未下降。

膽固醇酯轉運蛋白抑制劑，即 CETP 抑制劑，主要抑制高密度脂蛋白顆粒、低密度脂蛋白顆粒和極低密度脂蛋白顆粒之間的脂質交換，從而使高密度脂蛋白顆粒中膽固醇含量增加、顆粒增大，人們認為這樣運送到肝臟的膽固醇的量就會增加，但研究發現雖然升高了 HDL-C 的水平，但膽固醇的排泄并未增加，可能與代謝通路并不通暢有關。

有關 CETP 抑制劑的臨床試驗，從 ILLUMINATE 研究、dal-OUTCOME 研究到今年剛發布的 ACCELERATE 研究，連續三個臨床研究，使用了 3 種不同的 CETP 抑制劑都得到陰性結果。盡管用藥后 HDL-C 在CETP 抑制劑治療組能夠升高 70% 甚至 130%，但患者仍未見臨床獲益。?

這些研究結果帶給我們很多啟示與思考，在流行病學中發現了這種負相關關系，但臨床干預卻無法通過升高 HDL-C 降低心血管事件發病率，這就引導人們探索如何改善膽固醇逆轉運的整個過程。

最新的研究思路將重點放在如何促進膽固醇逆轉運的第一步，即細胞內膽固醇通過 ABCG1 或 ABCA1 受體轉運到細胞外，然后轉運給 Apo-A1 或高密度脂蛋白顆粒，這個過程實際上非常重要。如果能夠促進這個過程，就能促進膽固醇的逆轉運，當然這個過程本身是升高 HDL-C 的，所以并不是升高 HDL-C 沒有作用，關鍵在于通過什么方式。

因此，未來研究不能將焦點放在 HDL-C 上，或者單純看顆粒數量，而是關注細胞的外流、酯化、顆粒與清道夫受體的結合以及膽固醇在肝細胞內的排泄等環節，這樣才能真正了解膽固醇的逆轉運，進而探索相關治療靶點。

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編輯： liqing    來源：丁香園