胃腸道腫瘤研究集萃及啟示
結直腸癌
分子靶向藥物在Ⅲ期結腸癌輔助治療中再遭“滑鐵盧”
在本次美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議上公布的NCCTG N0147研究，將1864例KRAS基因野生型Ⅲ期結腸癌患者隨機分入A組 [mFOLFOX6，奧沙利鉑+5氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣（CF）]與D組（mFOLFOX6+西妥昔單抗）。中位隨訪23個月的結果表明，A組與D組的3年無病生存（DFS）率分別為75.8%和72.3%（P=0.22），3年總生存（OS）率分別為87.8%和83.9%（P=0.13）。 D組的總體3～4度不良反應發生率高于A組（71%對51%），主要為皮疹、腹瀉和粒細胞減少。D組高齡患者因多種原因導致治療終止的比例明顯高于A組。研究者認為，主要終點未達到的原因可能包括：①增加西妥昔單抗治療可能引起不良反應增多，患者耐受性下降，從而影響了劑量強度，其中老年患者受影響更大；②對于結腸癌，西妥昔單抗在微轉移灶和晚期腫瘤中的活性形式可能存在不同。
此外，研究者還報告，對于KRAS突變型患者，FOLFOX+西妥昔單抗治療不僅未改善其3年DFS，反而出現可能有害的影響（64.2%對 67.2%），術后3年OS率亦類似（80.4%對88.0%）。在對年齡<70歲，且初始治療6個周期內藥物劑量強度均達到80%以上亞組的分析中，仍未發現聯合治療組的優勢，提示聯合西妥昔單抗輔助治療未獲益與聯合組的劑量強度降低無關。
繼貝伐珠單抗在輔助治療中的研究（NSABP C-08）失敗后，N0147研究提示化療中加入西妥昔單抗亦未能進一步改善Ⅲ期結腸癌患者的術后生存。因此目前Ⅲ期結腸癌輔助治療方案仍應以奧沙利鉑+氟尿嘧啶類藥物化療為主。
以上研究表明，對晚期結直腸癌（CRC）有效的藥物未必在輔助治療中同樣能獲益。路易斯（Louis）在隨后的討論中也指出，表皮生長因子受體（EGFR）僅在原發腫瘤與轉移腫瘤中高表達，而轉移過程中癌細胞的細胞表型更傾向于上皮-間質轉化狀態，此時EGFR相對低表達，因此EGFR信號傳導通路在CRC轉移過程中的作用甚微，可能導致抗EGFR單抗對輔助治療療效欠佳。在2010版美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南的更新中，靶向藥物不被推薦用于Ⅱ/Ⅲ期結腸癌的輔助治療。類似研究如AVANT、PETACC-8等尚未公布結果，但從現有研究結果推斷，前景不會樂觀。
Ⅱ、Ⅲ期結腸癌預后因素研究未有太多突破
過去連續兩屆ASCO年會均報告了錯配修復（MMR）蛋白可作為5-FU輔助化療治療Ⅱ期結腸癌的療效預測因素，2010版NCCN指南亦推薦擬行5-FU單藥化療的結腸癌患者，須接受MMR或微衛星不穩定（MSI）檢測。此外，本次ASCO年會上多項分子標志物研究未能有太多亮點。
對NSABP C01-04研究中12個復發相關基因與預后關系的綜合分析提示，Ⅱ、Ⅲ期結腸癌僅是結腸癌發展過程中的不同時間點，而非獨立的疾病表型。對PETACC-3研究中不同分子標志物對復發后生存影響的分析顯示，BRAF基因狀態、原發腫瘤部位、至腫瘤復發時間對Ⅱ、Ⅲ期結腸癌的術后復發無預測價值，但對腫瘤復發后生存有高度預測價值，而原發腫瘤分期、MSI狀態對復發后生存僅有微弱的影響。可見，原發灶根治切除術后患者與已發生復發轉移患者的預后標志物并不同。此外，還有分析顯示，KRAS突變、BRAF突變、MSI在Ⅱ、Ⅲ期結腸癌中的分布比例分別為35%和37%、8%和8%、 22%和12%，BRAF突變僅在微衛星穩定（MSS）者中顯示出對預后的影響。
在眾多Ⅱ、Ⅲ期結腸癌預后的可能分子標志物中，MSI或MMR與是否選擇氟尿嘧啶有明確的相關性，并被NCCN指南所推薦。未來，更多分子標志物的預測價值仍須進一步研究和驗證。
“BRAF療效預測及KRAS預后預測意義”的爭議再受關注
2009年NCCN指南明確指出，BRAF V600E突變型晚期CRC患者不能從抗EGFR單抗治療中獲益。但是，CRYSTAL研究的更新結果顯示，對于KRAS野生型/BRAF突變型患者，在FOLFIRI（伊立替康+5-FU+CF）中加入西妥昔單抗，有改善療效和生存的趨勢，盡管因樣本量不足而未顯示有統計學差異，但還是有一定的差異，所以2010年NCCN指南更新有關BRAF V600E突變者“不太可能”從抗EGFR 單抗中獲益的觀點，可能還會受到質疑。
今年ASCO年會上的CRYSTAL、OPUS研究匯總分析進一步證實了抗EGFR單抗對KRAS野生型CRC患者的明確療效。大家更為關注的 KRAS野生型/BRAF突變型亞組分析，得出了與CRYSTAL更新數據類似的結論，盡管BRAF突變者的治療獲益不及BRAF野生者，但與 FOLFIRI化療組相比，聯合西妥昔單抗組仍在有效率（21.9%對13.2%），無進展生存期（7.1個月對 3.7個月），OS期（14.1個月和 9.9個月）方面有改善的趨勢,雖樣本量較小而未能有顯著性差異，但進一步加劇了針對BRAF狀態在抗EGFR單抗療效預測價值中的爭議。
BRAF基因狀態的意義到底如何界定？現有資料提示，BRAF并非強烈的療效預測因子，而更是不良預后預測因子， PETACC-3研究亞組分析的結論也驗證了這一點。但是，BRAF突變率較低，使其目前尚缺乏大樣本分析數據的支持，BRAF能否作為獨立預后預測因子尚無定論，其在抗EGFR單抗治療中的意義也尚待更多循證醫學證據的支持。
由于在COIN研究中，XELOX（卡培他濱+奧沙利鉑）方案中西妥昔單抗的加入未能顯著改善晚期CRC患者的生存，2010年NCCN指南刪除了XELOX+抗EGFR單抗方案治療晚期CRC的建議。在本屆年會上，COIN研究亞組分析顯示，KRAS野生型、轉移灶數目<2個、接受5- FU化療者，能從聯合西妥昔單抗治療中獲益，XELOX聯合西妥昔單抗治療未能獲益可能與患者3～4度腹瀉明顯增加而導致的劑量強度下降有關。該亞組分析還值得注意的是，KRAS野生者較突變者的預后更好，而BRAF突變者的預后最差，提示KRAS與BRAF均為影響預后的因素。
早期研究提示，KRAS狀態為療效預測因子，而非預后預測因子，但后期研究陸續得出了與先前不一致的結果。
支持KRAS非預后預測因素的研究包括西妥昔單抗/帕尼單抗三線治療研究、CAIRO-2研究、PACCE研究，而支持KRAS為預后預測因素的研究包括RASCAL、FOCUS、COIN、N0147研究。其中，帕尼單抗三線治療研究更有說服力：最佳支持治療組的KRAS野生型與突變型患者的 OS無差異，提示KRAS狀態與預后無關。對此， 韋努克（Venook）在隨后的討論中認為，接受三線治療的KRAS突變者僅能作為一個亞組，而不能代表全部KRAS突變者。KRAS可能并非獨立的預后因素，探討其預后預測價值相關研究結果的差異可能與其他預后分子的不同表達有關。目前國內抗EGFR單抗因受患者經濟能力的限制而尚未得到普遍應用，但對這樣人群的基因狀態分析可能更有利于預后因素的判斷。因此希望大家能協作起來進行較大樣本量的分析，然后給出答案。
在腫瘤獲得治療緩解或穩定后，給予維持治療已得到越來越多的試驗結果支持，但對何時開始維持治療及選擇何種藥物進行維持治療始終存在爭議
分子靶向藥物用于腫瘤穩定后維持治療顯示有一定前景
既往研究表明，貝伐珠單抗在治療有效后持續治療，無論腫瘤是否進展，可以最大程度地發揮抑制腫瘤生長的作用，使患者生存期延長。
本屆年會公布的西班牙MACRO研究顯示，采用卡培他濱＋奧沙利鉑（XELOX）聯合貝伐珠單抗治療晚期結直腸癌6周期獲得緩解或控制后，單獨采用貝伐珠單抗維持治療組和繼續原方案治療組的無進展生存（PFS）期分別為9.7個月和10.4個月（HR=1.11，95%CI：0.89~1.37），總生存（OS）期分別為21.7個月和23.4個月（HR=1.04，95%CI：0.81~1.32）。安全性數據顯示，兩組3~4級不良反應發生率分別為47.9%和53.8%，高血壓在維持治療組相對更多，而周圍神經炎、手足綜合征、乏力在原方案治療組更常見。對比研究設計的HR非劣效性上限為1.32，PFS未能達到預期目標。但研究者認為，由于可獲得相似的療效并有相對較小的不良反應，貝伐珠單抗仍可作為XELOX聯合貝伐珠單抗治療穩定后適合的維持治療手段。
自OPTIMOX研究開始，維持治療作為保持原有客觀療效并降低不良反應、改善生活質量的一種治療模式在晚期結直腸癌治療中被越來越多地應用，并逐漸成為共識。美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南亦推薦，為降低奧沙利鉑的毒性作用，5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（CF）＋奧沙利鉑（FOLFOX）方案治療推薦采用“打打停停”模式。
但MACRO研究未能得出預期的非劣效性結果，同時作為XELOX聯合貝伐珠單抗方案治療后維持治療藥物的選擇，貝伐珠單抗是否為最佳選擇筆者認為值得商榷。貝伐珠單抗單藥治療晚期結直腸癌的有效率＜10%，且價格昂貴，而卡培他濱單藥有效率為20%左右，高于貝伐珠單抗，口服給藥也較方便，盡管存在手足綜合征的不良反應，但其仍可作為維持治療的選擇藥物之一。這兩者作用機制不同，不良反應也不相同，維持治療選擇何種藥物更好，目前尚未可知。采用貝伐珠單抗作為維持治療的研究（DREAM、CAIRO-3等）正在進行中，結果值得期待。
胃癌
貝伐珠單抗在進展期胃癌中的應用前景值得期待
2009年ASCO年會公布的ToGA研究顯示，曲妥珠單抗聯合卡培他濱＋順鉑（XP）方案對比單獨使用XP方案治療人表皮生長因子受體 2（HER-2）陽性進展期胃癌，可改善患者OS，使曲妥珠單抗成為首個在晚期胃癌治療中獲得肯定療效的分子靶向藥物，并開啟了胃癌個體化靶向治療的新紀元。
在本屆年會上，AVAGAST研究評估了貝伐珠單抗聯合與ToGA試驗相同的XP化療方案對比單獨使用XP方案治療774例進展期胃癌患者的療效。研究結果顯示，聯合貝伐珠單抗組和單純化療組的中位OS分別為12.1個月和10.1個月（P=0.1002），主要研究終點未能達到。而次要研究終點，客觀有效率（46%對37%）和PFS均得到顯著改善（6.7個月對5.3個月）。亞組分析顯示，不同國家患者的獲益程度存在差異，其中美洲患者從貝伐珠單抗聯合治療中獲益程度最大，而亞洲患者單純化療組生存期明顯長于歐美國家患者，且接受二線治療患者的比例也高于歐美人群，所以可能影響了OS期的判斷，研究亞組分析顯示出獲益程度較低。
雖然AVAGAST主要研究終點未達到，但研究顯示的客觀有效率和PFS的改善提示貝伐珠單抗聯合化療具有肯定的抗腫瘤活性，其能否作為進展期胃癌的推薦治療藥物，仍須更多的臨床研究數據支持。
亞組分析顯示不同國家患者的獲益程度存在差異，這可能與東西方國家胃癌患者的組織學類型不同有關（西方以彌漫型為主，東方以腸型為主），而不同組織學類型胃癌對藥物治療的反應亦存在差異。與結直腸癌不同，晚期胃癌化療中尚缺乏高特異性的療效預測因子，進一步分析分子標志物與臨床獲益的相關性有助于尋找對貝伐珠單抗治療敏感的胃癌患者，從而為個體化治療提供幫助。
胃腸間質瘤
伊馬替尼輔助治療胃腸間質瘤的獲益人群進一步細化
2007年ASCO年會首次報告了伊馬替尼輔助治療胃腸間質瘤（GIST）的隨機對照ACOSOG Z9001研究結果，即伊馬替尼輔助治療1 年可改善腫瘤直徑＞3 cm的GIST患者的術后無復發生存（RFS）率。c-kit（一種原癌基因）/血小板衍生生長因子受體A（PDGFRA）基因突變可客觀預測伊馬替尼治療晚期GIST的療效，但其在輔助治療中的價值尚無報道。
在本屆年會上，Z9001研究公布的更新數據提示，外顯子（exon）11突變、PDGFRA（非D842V）突變患者可從伊馬替尼輔助治療中獲益，而exon 9突變、PDGFRA D842V突變和c-kit/PDGFRA野生型患者不能從中獲益。同時，在安慰劑組可見，高病理核分裂計數、小腸原發GIST、更大腫瘤直徑和exon 11突變是預后不良因素，且exon 11突變患者中，缺失突變者較點突變、插入突變者預后更差。
在確定exon 11突變、PDGFRA（非D842V）突變患者從輔助治療中獲益的同時，如何制訂exon 9突變、c-kit/PDGFRA野生型、PDGFRA D842V突變患者的治療策略成為下一個研究目標。
在晚期GIST治療中，exon 9突變患者接受伊馬替尼800 mg/d治療可獲得更好的緩解率和PFS，在輔助治療中，是否也應給予高劑量伊馬替尼治療？對于c-kit/PDGFRA野生型、PDGFRA D842V突變及其他少見的對伊馬替尼耐藥的突變型患者，是否應放棄輔助治療僅給予密切觀察，還是應嘗試給予包括舒尼替尼在內的其他分子靶向藥物治療？這些問題須在今后的臨床研究中進行探索。同時早期研究提示，對于高復發風險患者，伊馬替尼輔助治療1年似乎不足，但對輔助治療的時限至今仍無明確結論，正在進行的EORTC 62024研究和SSGXVⅢ/AIO研究或許能給出進一步答案。
伊馬替尼治療晚期GIST持續給藥較間斷給藥改善PFS
法國BFR14研究評估了伊馬替尼治療晚期GIST獲得腫瘤緩解或穩定后，給予伊馬替尼持續或間斷治療的療效。2007-2008 年，BFR14研究分別報告的治療1年后隨機和3年后隨機的結果均提示，GIST獲得腫瘤緩解后暫停伊馬替尼治療導致腫瘤快速進展，持續給藥可更有效地改善PFS。
今年ASCO年會公布了治療5年后隨機的結果，結論與之前的相同，顯示持續給予伊馬替尼治療可獲得更長的PFS，同時提示停止伊馬替尼治療腫瘤進展后再次給予伊馬替尼治療仍可獲得腫瘤控制，但伊馬替尼停藥與腫瘤進展的時間間隔較短的患者，最終獲得的二次PFS不佳。
BFR14研究的3次隨機結果提示，伊馬替尼治療獲得緩解或穩定后，應繼續維持治療至腫瘤進展。但須注意的是，2009年BRF14研究報告了至繼發耐藥時間（TSR）數據，持續治療組定義為至首次進展時間，間斷治療組定義為至二次進展時間，結果顯示兩組TSR無顯著差異，該結果引發了持續治療與間斷治療在總生存獲益方面是否存在差異的爭論。遺憾的是，本次ASCO年會公布的結果無5年隨機后TSR相關數據。
截至目前，NCCN指南、歐洲腫瘤內科學會（ESMO）指南和我國GIST治療專家共識均建議，伊馬替尼應持續給藥直至腫瘤進展或不良反應無法耐受。
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編輯: yishuitan 作者:李健 沈琳
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