乳腺癌治療新時代的反思
“似乎今年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上乳腺癌的新進展并不多?！边@可謂是記者從中國參會醫師那里聽到的頻率較高的一句話。對此，軍事醫學科學院附屬醫院（解放軍307醫院）乳腺腫瘤科江澤飛教授認為：“若僅是希望從某項研究本身得到某種治療‘好’或‘差’的回答，而不是帶著從中尋找對自己臨床實踐及科研設想有價值信息的目的去參會，可能真會有種失望的感覺?！?/p>
那么，如何利用會議上的最新信息來指導當前乳腺癌的治療？或許江教授在專訪中分享的一些領悟和體會，能為大家帶來一定的啟示和借鑒。
化療 “精確的群體化”治療
在今年ASCO年會上，S0430研究證實，在卡培他濱的基礎上增加另一種口服藥物環磷酰胺并未顯示有顯著的療效優勢。這提示在晚期乳腺癌治療領域，基本化療方案的地位和作用仍難以動搖。當單藥或聯合化療在二線及之后治療中的療效差異愈發不顯著時，更應注意“精打細算、合理選擇”，嚴格把握單藥與聯合用藥的區別，而不是盲目地一味追求聯合治療，尤其要考慮患者的耐受性，以使其接受更為合理的治療。在本屆年會上，雖然化療藥物的新進展信息有限，但這或許正是印證了化療在乳腺癌治療中已達到的良好平臺作用。目前，對于已確定的標準化療方案，如何在實踐中更好地加以運用可能更為重要。而對于理想中的低毒、高（等）效新化療藥物，如何更有針對性地進行選擇依然是研究的關鍵。
江教授認為，目前大家常用的“個體化”醫療的說法，或許并不能完全準確地表達乳腺癌領域合理選擇治療的真正含義?！斑@是由于目前的治療遠未達到針對每一個個體的程度，所謂的‘個體化’實際上仍是以受體表達狀態為基礎的‘群體化’治療，只不過要求這種‘群體化’治療更精確。”因此他提出，乳腺癌的治療應是根據合理的分類，在精確診斷指導下的精確治療。例如，卡培他濱是5-氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物，該藥在體內經胞苷脫氨酶代謝為5’-脫氧 -5-氟尿苷（5’DFUR），再經胸苷酸磷酸化酶（TP酶）代謝為5-FU。因此，未來研究應針對胞苷脫氨酶和TP酶開展，以使那些低效、有高毒性者避免接受不必要的治療。此外，有研究表明，在接受紫杉類藥物治療的患者中，人表皮生長因子受體2（HER2）高表達者較低表達者療效更佳。還有研究顯示，對于在多柔比星基礎上的紫杉類藥物治療，激素受體陰性、HER2陽性者獲益更大。諸如此類的例子提示我們，未來有針對性地開展精確治療頗為重要。
抗HER2治療 “新”與“老”并行
目前在抗HER2靶向治療藥物中，除曲妥珠單抗之外，還有拉帕替尼、T-DM1（曲妥珠單抗-微管抑制劑DM1嵌合藥物）、帕妥珠單抗、來那替尼（neratinib）等。其中，在本屆年會上公布的一項Ⅰb/Ⅱ期研究顯示，對于局部晚期乳腺癌或轉移性乳腺癌，T-DM1聯合帕妥珠單抗方案的安全性、患者耐受性及初步療效較好。這無疑為未來抗HER2治療領域提供了更多的選擇。不過，在如今這個治療選擇遠多于以往的乳腺癌治療新時代，對新治療和新藥物也不斷提出了越來越高的要求。
此外，雖然有多項研究探討了曲妥珠單抗在晚期患者的解救治療、早期患者的（新）輔助治療中的作用，但這一乳腺癌靶向治療領域的基本藥物仍面臨著許多尚待解決的問題，仍有部分患者無效或療效較低就是其中之一。因此，今后應不斷開展相關研究或從現有研究的亞組分析中探索如何篩選能從中獲益者，以避免不必要的無效治療。
抗血管生成治療 “希望”與“問題”同在
一項納入三項研究（E2100、AVADO、RIBBON-1）的薈萃分析顯示，雖然在一線化療方案中加入抗血管內皮生長因子（VEGF）單抗可顯著改善無進展生存（PFS），但總生存（OS）并未得到顯著改善。對此，江教授指出，目前各種類型的藥物層出不窮，由于患者接受的二線及之后治療的復雜性，加之臨床倫理學要求所致的研究被提前關閉或對照組提前進入治療組，顯著改善OS的最終目標越來越難以實現。一些近期目標如PFS等的意義也不容忽略。
不過，雖然抗血管生成藥物在不同腫瘤類型中應用廣泛，但這并非意味著該藥在疾病任何階段均有同樣獲益，不能將研究結論輕易推廣至其他治療階段，應冷靜思考這類藥物應有的作用。另外，雖然多數抗血管生成治療研究均圍繞HER2陰性者展開，但這并不能否定HER2陽性者接受抗血管生成治療的可能性。
會上，還有兩項研究探討了多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼對晚期乳腺癌的作用。結果顯示，無論是探討多西他賽+舒尼替尼對比多西他賽一線治療 HER2陰性者的SUN 1064研究，還是評估卡培他濱+舒尼替尼對比卡培他濱對既往接受過蒽環類或紫杉類藥物治療者作用的SUN 1099研究，主要終點PFS均未達到。這可能與靶向藥物本身的抑制而非殺傷作用特點，以及抗血管生成藥物“合作伙伴”的選擇有關，但具體原因仍不清楚。
分類治療 正確評估“三陰性”乳腺癌
目前，提起三陰性（激素受體、HER2表達均為陰性）乳腺癌，或許很多人都會想起“預后差、無合適治療靶點、化療療效差”等字眼。江教授認為，三陰性乳腺癌僅是乳腺癌的一種特殊亞型，應客觀對待并合理給予標準治療，切忌“炒作”，片面認為所有三陰性乳腺癌患者均預后不良、對化療反應差。首先，三陰性患者預后僅較激素受體陽性、HER2陰性者差，但好于激素受體陰性、HER2陽性者，且還受腫瘤大小、淋巴結侵犯等因素的影響。其次，雖三陰性乳腺癌無明確激素受體及HER2靶點，但研究表明患者仍可能從多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制劑及抗血管生成治療中獲益。最后，三陰性患者對化療藥物并非完全不敏感，部分患者的病理學完全緩解率甚至高于非三陰性患者。
“命”“運”新說？
目前乳腺癌領域的分類治療多是以受體表達狀態為根據進行的。針對乳腺癌這種預后相對較好的腫瘤類型，江教授又提出了另一種可能的分類法——根據患者預后及治療反應進行分類。①“命好”：某些患者的預后本來就很好，通過手術或局部治療手段即可達到治愈的目的，可考慮避免給予不必要的藥物治療。② “命不好但運好”：這類患者本身有預后不良因素，但對化療、內分泌治療或靶向治療敏感，因此醫師應特別注意通過合理的藥物組合來盡可能使其治愈。③“命不好運也不太好”：部分患者可能屬于預后不良、對現有傳統藥物也不太敏感的類型，醫師更應注意避免給予不必要的無效治療，同時努力研究開發新的治療靶點，以為其爭取盡可能大的治愈機會。
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編輯: yishuitan 作者:廖莉莉
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