陸舜教授：S-1治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究進展
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上海交通大學附屬胸科醫院 陸舜
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自20世紀90年代后期以來，含鉑雙藥化療逐步確立在晚期非小細胞肺癌一線治療領域中的標準地位，同時也達到了其療效平臺，不管采用何種化療方案，緩解率為15%～36%，OS一般為8～10個月，一年生存率通常不超過30%～40%，其他非鉑或三藥治療方案也未在此基礎上有所進步。隨著分子靶向藥物的使用，晚期NSCLC患者的治療進一步改善，但靶向藥物仍然需要與化療藥物聯合才能發揮作用。對于傳統化療藥物劑型的改善也有助于進一步提高療效，最新研究進展顯示，新型口服氟尿嘧啶類藥物S-1與卡鉑聯合可使晚期NSCLC患者生存期提高到15個月。
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由于5-FU的半衰期非常短（10~15min），80%~90%的5-FU在極短時間內經肝臟DPD酶降解為無活性代謝物F-β-Ala，因此5-FU的持續靜脈輸注是一種有效的抗腫瘤給藥方式，這一點也得到了臨床研究證實。替吉奧膠囊（S-1）是一種新型口服氟尿嘧啶類衍生物，其中加入了特殊的化學修飾劑吉美嘧啶（CDHP），可以抑制DPD酶的作用，達到持續給藥的效果。目前，已有多項臨床研究證實S-1在治療消化道腫瘤、乳腺癌、頭頸部腫瘤和晚期非小細胞肺癌(NSCLC)等方面均具有很好的療效。
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傳統的5-FU是胃腸道腫瘤化療的首選和基本用藥，但在以往在肺癌的治療中并沒有取得很好的療效，其主要原因之一在于肺癌是DPD高活性腫瘤，使得5-FU進入體內被迅速分解掉而無法發揮抗腫瘤作用。S-1中吉美嘧啶的加入使得DPD被抑制，極大地提高了5-FU在體內的有效濃度，這也正是S-1對DPD高活性腫瘤有效的關鍵。
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S-1作為DPD抑制類口服5-FU類抗腫瘤藥物，具有其他5-FU類藥物難以媲美的優勢：
1、增強DPD高活性腫瘤對5-FU的敏感性。研究顯示DPD在實體腫瘤中有廣泛表達，S-1抑制了腫瘤組織中的DPD活性，能夠提高局部5-FU濃度，增強腫瘤組織對5-FU的敏感性。
2、口服S-1可模擬5-FU持續靜脈輸注。S-1抑制了肝臟及腫瘤組織中DPD對5-FU的降解，從而能夠長時間維持5-FU的有效血藥濃度，提高抗腫瘤作用。藥代動力學研究也證實，S-1是各類5-FU中唯一可以通過口服模擬5-FU持續靜脈輸注的藥物。
3、提高藥物耐受性。5-FU的降解產物F-β-Ala是產生神經毒性、心臟毒性、手足綜合癥的主要物質。由于S-1抑制了5-FU的分解代謝，使得此類毒性反應也顯著降低。
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強效DPD抑制劑——吉美嘧啶（CDHP）的加入，賦予了S-1對DPD高活性腫瘤獨特的作用機制和確切的療效，也讓我們期待S-1在肺癌中的相關臨床研究進展，使其更好的發揮實體腫瘤的化療基石作用。
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2001-2009年，日本5項臨床研究結果顯示，S-1聯合順鉑一線治療晚期NSCLC具有較高的緩解率（23.1%~50.0%）。2006-2008年，日本6項臨床研究結果也顯示，S-1聯合卡鉑一線治療晚期NSCLC患者緩解率為12.5%~38.5%，患者獲得疾病穩定以上療效的比例為50%~100%。2007年和2009年的2項臨床研究提示S-1用于晚期NSCLC患者的二線治療仍可獲得生存受益。
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2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公布了一項比較卡鉑聯合S-1或紫杉醇一線治療晚期NSCLC患者的隨機Ⅲ期臨床研究——LETS研究的結果，顯示卡鉑聯合S-1方案一線治療NSCLC獲得的總生存（15.3個月）與卡鉑聯合紫杉醇方案（13.3個月）相近，且耐受性良好，口服給藥方便，有望成為NSCLC一線治療的新選擇。
編輯: helen 作者:丁香園通訊員
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