晚期肺癌一線化療新選擇：新型口服氟尿嘧啶類藥物S-1
日本近畿大學岡本 勇教授（Prof.Isamu OKAMOTO）
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S-1（愛斯萬?）是新型口服氟尿嘧啶類藥物，由5-FU的前體藥物替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西按1:0.4:1摩爾濃度組成，其中吉美嘧啶是DPD強效抑制劑，能夠有效逆轉5-FU耐藥。吉美嘧啶的加入賦予了S-1獨特的臨床療效，對于傳統5-FU無效的肺癌、胰腺癌等腫瘤都顯示出良好的治療反應。多項研究證實在DPD高表達的胃癌中，S-1獲得了巨大成功，這為S-1治療肺癌提供了理論依據和佐證。2010年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報告了多項S-1在肺癌領域的II期研究，S-1與順鉑聯合作為晚期NSCLC的一線方案，PFS達到4.0個月（2010 ASCO #7602）；即使初始治療失敗的患者，二線治療S-1單藥也能使其再次獲益，PFS和OS分別達到2.9個月和7.3個月，不亞于培美曲賽或多西他賽（2010 ASCO #7580）；如聯合多西他賽，獲益能夠得到進一步提高，OS可延長至16.3個月，PFS也達到了4.1個月（2010 ASCO #7604），表明S-1無論單藥或聯合其他細胞毒化療藥物，在各線治療中均有不俗的治療潛能。另一項由日本學者H. Yoshioka領導進行的III期隨機對照臨床研究（LETS研究）更進一步表明，S-1聯合卡鉑療效毫不遜色于紫杉醇聯合卡鉑，有望為晚期NSCLC的一線治療帶來新的選擇。
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LETS研究設計為非劣效性研究，納入564例化療初治的IIIB/IV期NSCLC患者，隨機給予卡鉑+S-1（282例）或卡鉑+紫杉醇（282例）。研究的主要終點為總生存期(OS)，次要終點為無進展生存期(PFS)、有效率(RR) 和安全性。
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目前晚期NSCLC的標準鉑類方案繁多，而療效卻不盡如人意。卡鉑+紫杉醇為目前美國使用最為廣泛的方案，但在日本的FACS研究中其OS僅為12.3個月。在LETS研究的中期分析中，S-1組的中位OS已達到15.3個月，與對照組的13.3個月，結果達到了O'Brien-Fleming消耗函數計算出的提前終止試驗的最佳終止邊界，因此判斷OS的非劣效性得到驗證，表明卡鉑+S-1在使用便利之余，OS上也與既往研究的最佳結果一致。尤其令人注意的是，由于鱗癌分化較高而對化療不敏感，歷來化療療效差。但該研究的亞組分析顯示，鱗癌患者從S-1中的OS獲益明顯優于紫杉醇。在有效率方面，S-1組的客觀緩解率（ORR）低于紫杉醇組（20.4% vs 29.0%），但疾病控制率（DCR）兩組相似，分別為71.7%和73.5%。PFS在S-1組和對照組分別為4.1個月和4.7個月。
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S-1組的3/4級白細胞減少（5.4% vs 32.6%，P<0.001）、中性粒細胞減少（21.1% vs 76.7%，P<0.001）和發熱性中性粒細胞減少（1.1% vs 7.2%，P<0.001）顯著低于紫杉醇組，但3/4級血小板減少在S-1組更為常見（32.6% vs 9.3%，P<0.001）。在任何級別的非血液學毒性中，惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀較多見于S-1組，而S-1組的脫發及感覺神經系統障礙發生率顯著低于紫杉醇組（P<0.001），體現出生存質量更為獲益。
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這項研究是新一代氟尿嘧啶類藥物在肺癌治療中的重大突破。傳統5-FU在晚期NSCLC中的療效令人失望，而LETS研究初步顯示經過改良優化的口服氟尿嘧啶類藥物S-1與卡鉑聯合療效不亞于卡鉑+紫杉醇方案，中位OS甚至有延長的趨勢。尤其對于對化療不敏感的肺鱗癌，S-1也顯示出優于紫杉醇的獲益。S-1的骨髓抑制和感覺神經病變等毒性反應也有降低，不良反應易于處理，并且可口服，為患者提供了極大的便利。隨著研究的更深入開展，S-1合并鉑類有望成為晚期NSCLC的一線化療新選擇。
編輯: helen 作者:丁香園通訊員
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