梁后杰教授：結腸癌的輔助化療：共識與爭議
發布日期：2007-09-21 15:14 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 梁后杰
結腸癌
輔助化療
CSCO
腫瘤學大會
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?三、 聯合化療方案
??? 奧沙利鉑是穩定的、水溶性第三代洛鉑類化合物，通過形成鏈內復合體阻止DNA復制和轉錄而達到抗腫瘤的作用。伊立替康是拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，通過使拓撲異構酶Ⅰ失活，引起DNA單鏈斷裂，阻礙DNA復制和RNA合成，最終抑制細胞分裂。由于奧沙利鉑或伊立替康與5-FU聯合化療方案在進展期結腸癌化療中的突出作用，腫瘤學家將其引入結腸癌的輔助化療中，希望能進一步提高結腸癌術后的治療效果。奧沙利鉑聯合5-FU/ LV方案應用于結腸癌術后輔助化療的臨床試驗主要有MOSAIC和NSABP C-07，在MOSAIC 研究中，2246 例Ⅱ期(40%)和Ⅲ期(60%)結腸癌根治術后患者隨機接受FOLFOX4 方案(deGramont方案+奧沙利鉑85mg/m2，d1，2 周重復)或de Gramont方案治療6 個月，結果顯示，3 年DFS分別為78.2%和72.9%，FOLFOX4 方案明顯為優(P=0.002)，而3年OS兩組并無顯著差異(87.7%vs.86.6%，P>0.05)。在2005年ASCO會議上，de Gramont教授報告了隨訪4年的結果：加入奧沙利鉑化療組(FOLFOX4組)相對風險下降24%(P=0.0008)，Ⅲ期結腸癌相對風險率下降25%(4 年DFS分別為69.7%和61.0%)，Ⅱ期相對風險下降20%(4 年DFS 分別為85.1%和81.3%)；FOLFOX4 組主要副作用為感覺異常，中度持續局部感覺異常發生率為2.7%，感覺異常影響功能發生率僅為0.7%。另外，根據目前的總生存曲線預計5年OS 的差異將達到顯著性。在NSABP C-07 研究中，2407 例Ⅱ期(29%)和Ⅲ期(71%)結腸癌患者術后隨機接受FLOX 方案(Roswell-Park 方案+奧沙利鉑85mg/m2，2 周1 次，共3 次，8 周重復)或Roswell-Park方案治療6個月，結果顯示，中位隨訪時間42.5 月，FLOX 組死亡風險降低20%(P<0.004)，3 年DFS分別為76.1%和71.8%(P<0.01)，4年DFS分別為73.2%和67.0%(P<0.01)；3 級以上神經毒性分別為8.2%和0.7%(P<0.01)。表明FLOX 方案可明顯改善DFS。奧沙利鉑聯合希羅達的臨床試驗(XELOXA)入組Ⅲ期結腸癌術后病例1864 例，與靜脈注射5-FU/ LV方案(Mayo C1inic方案或Roswell-Park方案)進行比較，DFS和OS的結果尚在等待中。
??? 伊立替康聯合5-FU/ LV方案應用于結腸癌術后輔助化療的臨床試驗主要有ACCORD-02、PETACC-3和CALGB 89803，在三項研究的過程中發現，加入伊立替康并不能提高有效率，其毒副反應反而增大(主要是致死性腹瀉和治療相關的死亡發生率明顯增加)，因而這三項研究已提前終止。
??? 四、 老齡患者的輔助化療
??? 接近75%的患者在診斷為結腸癌時年齡已超過65 歲，但接受輔助化療的比例很少。Sargent 等對Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌的7個隨機試驗共3351例進行分析，發現老齡患者(>70 歲)與其他年齡患者(<50 歲，50～60 歲，60～70 歲)都可從5-FU 為基礎的輔助化療中獲益，5 年OS 均較單純手術提高約24%，而毒性并無明顯增加。Sundararajan 等對4768 例年齡超過65 歲的Ⅲ期結腸癌患者的分析表明，接受以5-FU 為基礎的輔助化療可使死亡風險降低34%，而且并未引起化療相關的毒副反應增加。因此年齡并不是結腸癌患者輔助化療的限制因素，老齡患者同樣可以接受5-FU化療。
??? 五、 門靜脈灌注化療
??? 眾所周知，結直腸癌最容易發生肝臟轉移，為了預防肝轉移，有學者提出采用術后門靜脈灌注化療。在1997 年一份對10 個臨床試驗的Meta 分析報告中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期結直腸癌病例共3499 例，門靜脈灌注化療并不能降低肝轉移的發生率，但5年OS略有改善。NSABP C-02臨床試驗入組病例683 例，對門靜脈灌注化療進行了專門研究，結果表明，與單純手術相比，門靜脈灌注化療并不能提高5 年生存率(74%vs.67%，P=0.08)。在2005 年Nordlinger 等的報告中，Ⅱ/Ⅲ期結腸癌術后患者隨機分組，其中一組采用5-FU/ LV或5-FU/ Lev全身化療，另一組在全身化療基礎上加用局部化療(腹腔化療或門靜脈灌注化療)，結果顯示，加用局部化療組5 年OS為72.3%，而全身化療組5 年OS為72.0%，前者與后者的相對危險比為0.97(P=0.69)，5 年DFS 危險比為0.94，毒性反應相當。前述研究表明門靜脈灌注化療對提高DFS或OS并無益處，而且并不能降低肝轉移的發生率。
??? 六、 關于Ⅱ期結腸癌的輔助化療
??? Ⅱ期結腸癌輔助化療的效果一直以來都存在爭議。目前尚無一個隨機臨床試驗證實輔助化療可給Ⅱ期結腸癌術后患者帶來確實的生存獲益。在Gill 的集合分析中，接受輔助化療的Ⅱ期結腸癌患者5 年生存率為81%，而單純手術組5 年生存率也達到80%(P=0.11)。2004 年Benson等報道ASCO 專家會議通過大量文獻的系統綜合和Meta 分析共12 份來自37 項包括20317例患者的隨機對照研究，結果顯示輔助化療組DFS絕對改善極小(僅5%～10%)，且總生存率無顯著性差異，故認為輔助化療對提高Ⅱ期結腸癌的生存效益無任何證據。IMPACT B2試驗對5 項非NSABP試驗進行Meta 分析，共有1025 例Ⅱ期結腸癌患者術后接受5-Fu/ LV與單獨手術作比較，治療組5年OS為82%，對照組為80%，而DFS也僅顯示一個稍好的趨勢，并無統計學差異。
??? 但亦有輔助化療對Ⅱ期結腸癌有效的報告。NSABP回顧性分析其四個大規模臨床試驗結果后認為，輔助化療對于Ⅱ期結腸癌患者至少能獲得與Ⅲ期相同的療效。2004 年，Sharlene 等對7 項大型隨機對照臨床試驗進行分析，發現術后輔助化療無論對淋巴結陽性或陰性的患者都能有效地提高了無病生存期和總生存期，不同分期相比，只是復發率和死亡率的降低程度不同，Ⅱ期患者為17%和15%，Ⅲ期為40%和35%。2004年英國QUASAR研究組通過文摘的形式報告，Ⅱ期結腸癌術后采用5-FU為基礎的輔助化療，可使復發率降低(危險比0.78，P=0.001)和生存期延長(危險比0.83，P=0.02)。在2007 年澳大利亞Morris教授發表的一份研究報告中，作者認為輔助化療可提高Ⅱ期結腸癌患者的5 年生存率，特別是女性患者獲益更大。
??? 由于Ⅱ期結腸癌生存率較高，3 年生存率可達85%，如果試圖通過輔助化療使其生存率的絕對值提高2.5%，所需要的病例數必須達到8000例。目前尚無法證實輔助化療是否對Ⅱ期結腸癌有效，但ASCO 專家和NCCN 均指出有下列情況者可考慮術后輔助化療：組織分化差，T4 病變，腸穿孔或腸梗阻，瘤周有血管或淋巴結受侵，切緣陽性或太接近，淋巴結標本少于12 個。
??? 七、 輔助化療的個體化
??? 目前知道TNM分期是結腸癌預后最為重要的指標，是否進行輔助化療也依賴于TNM分期。但是，輔助化療也僅使部分患者臨床受益，如果能發現獨立于TNM分期之外的預后指標，或是對化療有效的預測分子，或是能預測化療毒性的分子，從而判斷患者是否需要輔助化療或是采用何種化療藥物，以指導臨床醫師進行真正意義上的個體化用藥，那將對提高結腸癌的療效非常有意義。
??? 染色體18q雜合性缺失(LOH)被認為是不利的預后因子。在一項145例未接受輔助化療Ⅱ期結直腸癌患者的病理標本研究中發現，18q LOH 患者常發生淋巴結轉移，而染色體18q 無雜合性缺失患者不發生轉移和復發。另一項研究發現，18q LOH 患者5 年總生存率為50%，而18q 無LOH患者5 年總生存率為69%(P=0.005)。2002 年Barratt等報道18q 無LOH患者能從5-FU為主的輔助化療中獲益。
??? 微衛星不穩定性(MSI)被認為是大腸癌預后好的標志之一。Ribic等在一項Ⅱ/ Ⅲ期結腸癌的回顧性研究中發現，高度MSI 患者5 年總生存率和無病生存率分別為78.4%和75.3%，而微衛星穩定或低度微衛星不穩定患者分別為71.9%和64.1%，差異顯著；對于高度MSI 患者而言，輔助化療并不能提高5 年總生存率和無病生存率，而對于微衛星穩定或低度微衛星不穩定患者而言，輔助化療能顯著提高5 年總生存率(75.5%vs.68.4%，P=0.02)和無病生存率(69.8%vs.58.7%，P=0.01)。這一研究結果表明，輔助化療對微衛星穩定或低度微衛星不穩定患者是有利的。當然這需要進一步的前瞻性研究來證實。
??? 胸苷酸合成酶(TS)高表達、變異型p53 陽性和Ki-67 低表達是結腸癌預后差的標志。2003 年Allegra對706 例Ⅱ/ Ⅲ期結腸癌的單因素分析研究表明，TS低表達、p53陰性或Ki-67高表達的患者，其5年生存率較高，但TS表達水平尚無法預測患者是否對輔助化療有效。2004年Kamoshida 分析132 例Ⅱ/ Ⅲ期大腸癌患者后發現，與高TS 水平組相比，低TS 水平者有更好的生存；高TS 水平組與多淋巴結轉移相關。在歐洲Nordic 試驗中，862 例大腸癌患者接受單獨手術治療或手術+5-FU 輔助化療，結果表明在單獨手術組，低TS水平患者比高TS水平者有更好的生存(P=0.04)；而在接受輔助化療組，高TS水平患者臨床獲益明顯。
??? 八、 結語
??? 目前的研究已證實Ⅲ期結腸癌術后輔助化療確實有效，Ⅱ期結腸癌術后是否需要輔助化療尚需進一步研究。奧沙利鉑聯合5-FU/ LV方案是目前Ⅲ期結腸癌術后推薦的標準治療；對于僅單用氟嘧啶類藥物的患者而言，口服希羅達可作為代替5-FU/ LV靜脈注射方案的較好選擇；XELOX方案的研究結果尚需等待；分子靶向藥物應用于輔助化療的臨床研究結果同樣令人期待；而個體化化療必將是未來研究的發展方向。
??? 參考文獻(略)
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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