不明原因發熱病因診斷經驗談
上海長征醫院?? 繆曉輝
“不明原因發熱”的病因診斷是一個世界性的難題，迄今為止我們還有近10％的“不明原因發熱”患者最終不能明確病因，而且這個百分比數十年來并未隨著診斷條件的改善而改變。所幸的是，我們畢竟較前有了很大進步，那就是明確病因的時間大大縮短。二十幾年前筆者剛剛做內科醫生時，“不明原因發熱”病因診斷的平均時間不低于1個月，有的半年之久不能確診。由于本癥的病因復雜 ，牽涉的系統病變很多，無法明確歸類，一般醫院由內科醫生診治，大多數分科比較細的“市級”醫院則主要由呼吸內科醫生接診。近年來，收治此類患者的醫生和科室增多了，原因之一是發熱本身可涉及多個學科的疾病，比如感染、腫瘤、呼吸、風濕、血液等 ；但也不可否認，某些科室病源量不足，故愿意通過收治此類患者以增加床位使用率。目前很多醫院開設了感染病科，并把“不明原因發熱”歸口于感染科診（治），這種專科化管理是一種進步，可以提高診治水平。由于“不明原因發熱”有50％左右系各種病原體感染所致，而且很多傳染病以發熱為首發或主要癥狀之一，所以傳染科醫師對以發熱為主要表現的疾病在診治方面有獨到之處。但是也必須清醒地認識到，更名后的感染科，其醫務人員仍然是經典的傳染病工作者，一方面缺乏其他內科疾病診治的系統訓練，另一方面 絕大多數感染科仍以收治傳染病為主，甚至主要是肝炎病人，“不明原因發熱”方面的診治工作尚未被病人及本醫院其他醫務人員認可， 或者說還沒有形成“氣候”， 有待進一步積累診治經驗，提高診治水平，擴大影響力。
一、不明原因發熱的準確定義
“不明原因發熱”（ Fever of Unknown Origin，FUO)在國際國內均有其準確的定義，它包含了三點：第一，發熱時間持續3周以上；第二，體溫數次超過38.3℃；第三，經至少1周完整的病史詢問、體檢和常規實驗室檢查不能確診。可見，雖然FUO本身是癥狀診斷，不是疾病的診斷，但是要求仍然十分嚴格。由此需要說明幾點：首先，絕大多數發熱的病因可以在較短時間內確定，真正的“FUO”的“發病率”不高；其次，“FUO”與“發熱原因待查”是有區別的，這種咬文嚼字很有必要，因為“發熱原因待查”說明還沒有查，而FUO的定義中明確了“經至少1周完整的病史詢問、體檢和常規實驗室檢查不能確診”；最后，我們希望門、急診醫師既不要妄下“FUO”的“診斷”，同時又要認真對待病因不能明確的發熱，尤其是長期高熱，因為長期高熱一般來說病因比較復雜，或病情比較兇險。
二、提高FUO病因診斷水平對醫師的基本要求
首先，診治醫師必須系統地掌握內外科理論與臨床的基本知識 ，否則很難從紛繁的各種征象或疾病中理順各種“關系”，把握有價值的線索，去偽存真。其次，必須熟練掌握感染性疾病的“診”和“治”兩個方面的技能，因為感染性疾病在FUO的病因中占據半數，同時，在非FUO的所謂“發熱原因待查”中，感染性疾病占了80％～90％。而在臨床上感染性疾病的診治本身就是非常復雜的問題：如何準確診斷感染的病原體？病原體對何種藥物敏感？選用何種抗感染藥物以及劑量、療程？是否需要合并用藥？耐藥患者如何處理？感染的部位？特殊部位的感染如何處理？某些特殊感染如何處理（比如艾滋病人合并的各種機會感染、深部真菌感染、耐藥結核菌感染？抗感染藥物的毒副反應如何觀察和處理？患者的基本情況尤其是免疫功能如何？這些問題并不簡單，一個優秀的感染病科醫生，一個能夠熟練處理FUO患者的醫生，必須在處理感染病方面有豐富的經驗。最后，還需要掌握各種腫瘤的定性、定位診斷方法，尤其要認識血液系統惡性腫瘤的臨床表現（包括各種 特殊表現）、發展過程、特殊規律等,因為惡性腫瘤在FUO中所占比例不小。另外，醫師還應該熟練掌握各種風濕病的臨床表現和診斷方法，因為風濕病也是FUO的一類重要病因。
三、FUO病因診斷的一般方法
（一）全面了解病史，尤其是可能為發熱原因提供線索的相關病史??
以下病史對確診有一定幫助：①發熱史：包括發熱起始時間、熱程、熱型、熱度；②發熱規律：是否伴有寒戰、是否有節律性、是否總與其他特定癥狀伴隨（如皮疹、關節痛）、是否有季節性；③疾病史：如結核病，免疫功能低下相關性疾病；④特殊地區（疫 區、牧區）定居或旅游史；⑤其他：如手術史、用藥史、冶游史，等等。這些病史對很大一部分FUO的病因確定非常有益，但是某些醫生經常會忽略病史的重要性，泛泛地詢問病史，或者對患者提供的某些病史“充耳不聞”。如果能對某些病史線索追根求源，往往能夠很快撥開迷霧。現舉一例：男性患者，30歲，在11月份以FUO收住我院感染科，外院以“傷寒”治療1月有余，體溫曾 降至正常，后再增高 ，被診斷為“傷寒 復發”。入住我院時體溫高于38.5℃。住院醫師在詢問病史時根據病程就首先懷疑傷寒的診斷，詢問病史中得到兩個重要信息：一是患者在老撾工作，當地蚊蟲很多；第二個信息更為重要，患者的叔叔身患瘧疾回國治療。當即給該患者進行厚、薄血涂片檢查，發現了惡性瘧原蟲，診斷立即明確，前后不過1個小時，糾正了延誤一個月的診斷！
（二）認真、詳細、徹底的體格檢查?? 提醒以下幾點：①不可放過身體的任何一個部位；②不能放過任何可疑體征；③對一些特殊體征需要引起特別重視：皮疹、出血點，淋巴結、肝、脾腫大，關節腫大、畸形、功能障礙，局部隆起、腫塊，新出現的心臟雜音，肺部羅音，局部叩痛，等等，上述體征很可能為FUO提供線索；④某些容易被忽視的部位，比如口腔、咽喉、甲狀腺、指端等。介紹兩個特殊的病例。例一：女性患者，發熱 2月余，慕名來我院感染科診治。住院醫師在入院的當天下午沒有認真做體格檢查，次日晨主治醫師在體檢時發現心臟雜音，而患者既往沒有任何心臟病史。立即做血培養和心臟彩超，結果“感染性心內膜炎”的診斷立即確定。例二：25歲女性患者，低熱2周未能明確診斷，看我的發熱專家門診，我發現患者身體有輕微顫抖。詢問病史，患者不能解釋顫抖的原因，但告知最近體重下降比較明顯，而且有心慌感。我拉開患者的高領毛衣立即發現腫大的甲狀腺，繼之還聞及腫大甲狀腺的血管雜音，繼而做血液檢查很快得到確診。但在此前，已經在三級醫院有2名急診內科醫師接診，3名（其中一名呼吸科專家）門診內科醫師就診，沒有一人重視甲狀腺疾病， 而且醫生一直給患者使用多種抗生素！
（三）廣范圍的輔助檢查，著重考慮與疑似疾病相關的“特異性”檢查項目?? 在下述情況下需要采取撒網式的輔助檢查：第一，病史和體征不能提供任何線索；第二、憑“經驗”得不到任何“推測”結果；第三，業已作過的檢查無疑點可尋。由于FUO病因的復雜性，我們認為目前不可能為FUO病因診斷列一個輔助檢查的“清單”，需要靠接診醫生個人體驗和思考。撒網式檢查是很有價值的，但是在撒網的同時，又必須有一定的針對性，比如檢測血沉、CRP；多部位影像學檢查；反復多次血培養；進行血清學各種自身免疫指標檢查；檢測各種腫瘤標志物；骨髓穿刺，要多部位、多次進行，胸骨穿刺對發現血液系統異常比其他部位穿刺更有價值；必要時可以做肝穿刺活檢，我們多次通過肝穿發現惡性淋巴瘤。
（四）掌握一定線索后進行一些針對性較強的檢查?? 不言而喻，在已經掌握了一定線索，但還不能完全明確診斷的情況下，有些檢查不僅必要，而且要有針對性，比如腫大淋巴結的活檢；皮膚、肌肉、血管、淺表部位包塊活檢；液性包塊的穿刺；心包、胸腔、腹腔、關節腔積液、腦脊液穿刺；進一步的影像學檢查。強調有些檢查需要多次重復，切不可一兩次檢查結果陰性就放棄進一步檢查，尤其是血液培養和骨髓穿刺。要清醒地認識到某些以發熱為表現的疾病出現其他可供明確病因的癥狀需要一定的時間。有一句話值得借鑒：“狐貍的尾巴總是要露出來的”。
五、FUO病因診斷的特殊處理方法
所謂“特殊方法”是指看似違背常規做法的診斷方式，事實上下面將要闡述的所謂特殊并不是真正的很特別，但是如果面對一個多次反復檢查、多次會診、患者和醫師似乎都已經感到一籌莫展的時候，需要果斷地采取一些特殊做法。①停藥觀察。這需要把握好時間、指征和病人情況，有兩種情況比較重要：一是的確曾經有過感染的表現，但是長期使用抗生素無效，我們可以視患者的情況停藥觀察，以排除或確定是否為抗生素引起的“藥物熱”，二是要敢于否定其他醫院或醫師的“診斷”，當然，否定必須建立在科學依據或“足夠”的經驗的基礎上。②試用抗菌藥物。根據我們經驗，對絕大多數FUO患者而言，抗生素使用適應證過寬。但是盡管如此，我們還是提倡，對高度疑似細菌感染的患者，還是要及時地選用合適的抗生素進行試驗性治療，但是必須同時不斷地進行體液培養和查找感染部位，并觀察治療結果。在我們的臨床實踐中，不少患者通過試驗性的抗感染治療得到痊愈，而病因卻始終未能明確，這雖屬無奈之舉，不可濫用，但不得已時是可以嘗試的。③試用抗結核藥物。結核病尤其是肺外結核往往很難捕捉到證據，但是在仔細排除了其他疾病之后，可以考慮試驗性地使用抗結核治療。一般來說，用藥后2～3周體溫會有比較明顯的降低，否則要懷疑結核病的可能性，需考慮其它診斷。另外，即使是使用也要正規用藥，不可隨意，包括用藥的種類、組合和劑量都要與正規抗結核治療相同。④免疫抑制劑。主要針對自身免疫性疾病，也包括對惡性淋巴瘤患者使用糖皮質激素。這需要充分和足夠的經驗，不可輕率。⑤ 營養支持治療。某些臨床醫師往往忽略了對長期發熱，尤其是高熱患者的營養支持治療，一味地把精力放在尋找發熱的病因上。可是在一些特殊患者，病情不允許等待，我們必須為這些患者的身體狀況創造條件以贏得時間，否則，不僅病因沒有明確，患者已經進入衰竭狀態，失去診斷和治療的時機！
六、FUO病因診斷需要掌握的幾個特定規律
首先要明確，雖然可以導致FUO的疾病很多，但是一般以以下三大類疾病為主：一是感染性疾病，約占所有FUO病因的半數左右， 但有人報道超過79％，似與FUO標準掌握不嚴有關；二是自身免疫性疾病，國際國內習稱“風濕性疾病”，占20%～30%，幾乎所有自身免疫性疾病都有發熱的表現，而且很多自身免疫性疾病的首發表現是發熱；三是惡性腫瘤，為10%～20%。迄今仍然有5～10％的病例最終不能明確診斷，這部分與臨床醫師的診斷水平有關。其次，我們在考慮病因時要從表現不典型的常見、多發病著手，即使“一籌莫展”，仍然應掌握“全面性”的原則，確診罕見疾病要慎重。再次，長程發熱，尤其是高熱，必有背景。根據我們的臨床經驗，體溫很高、發熱時間較長的FUO絕大多數是有疾病背景的，其中有不少系惡性腫瘤 ，尤其惡性淋巴瘤或惡性組織細胞病，不能掉以輕心。最后，要強調一點：在一定時間內和一定檢查條件下總有線索可尋。對待FUO的病因診斷，需要“耐心、細致和重復”。
七、FUO病因診斷的幾點體會
（一）一般體會?? 根據多年的實踐經驗，以下幾點體會對確診病因有一定幫助：①詢問病史一定要詳細，體格檢查一定要周全； ②診斷過程要循序漸進，有的放矢和“拉網式”檢查要有機結合；③切忌輕易下結論，尤其要避免先入為主。有時我們會犯主觀錯誤，少數以嚴重疾病為背景的FUO患者發熱呈間歇性，并不一定表明我們診斷的正確或試驗治療的有效。
（二）特別體會?? 以下幾點比較特別，可能有較大的借鑒價值：①結核病，尤其是肺外結核的表現千變萬化，是FUO病因診斷永遠要考慮的病種之一；②要重視久病和用藥后的真菌二重感染，尤其是長期大量使用糖皮質激素和抗生素之后，很容易合并真菌感染；③要重視“藥物熱”的問題。使用抗生素很容易發生“藥物熱”，我們曾經對感染科出院病人的“最后診斷”進行統計，發現住院期間合并發熱的患者中竟然有超過20％的患者為藥物熱（未發表資料）。在參與全院會診中，發現在外科手術后較長時間伴發熱的患者中藥物熱所占比例更高。在此舉一個特殊的病例：男性患者，發熱時間1月余，入住我院感染科之前，曾經使用過多達15種抗細菌藥物。患者由家屬用平車推入病房，平車的頭部還放著一大口袋抗生素。入院后我們在兩天時間內完成了常規檢查，包括血液培養等。除了體檢發現頸部有呈串珠狀、 黃豆粒大小的腫大淋巴結外，沒有其他特殊體征，初步輔助檢查也沒有可資確診的結果。在等待外科醫生做淋巴活檢的時間里，我們根據患者的病情，加強了營養支持治療，停用所有抗生素。結果，患者在入院后第二天體溫開始下降，第三天體溫正常。有趣的是：在等待做活檢的3天內，頸部腫大的淋巴結均已經不可觸及。這只是我們多年來接診的一個特殊病例，類似病例還很多。④要穩得住，沉得住氣，不要輕言放棄。對一些長期高熱的FUO患者，患者及家屬的心情都很急，醫生也會因此煩躁，可能會沉不住氣，做出轉院、濫用激素和退熱藥等舉動。在這種情況下，需要冷靜，需要對患者和家屬耐心細致地做工作，尤其要說明FUO病因確診的復雜性和難度，以求得諒解和配合。⑤全院、全科（指大內科）會診不可取。過去的經驗表明，大型會診基本不能解決實質性的問題，會診醫生可能會洋洋灑灑數十分鐘分析病史，最后告訴你“這不像某某科的疾病”，而作為要求會診的醫生或科室恰恰需要聽到“可能是某某系統的疾病”的聲音。我們的做法是，根據業已掌握的線索，“聚焦”最有可能的某一系統疾病，然后點名要求該系統疾病診治專家單獨指導或探討，往往能夠獲得意外的效果。另外，專家的一次會診往往也不能解決問題，需要多次重復，這是由FUO的復雜性所決定的。⑥對非專科醫師的診斷或會診意見要慎重對待，這與點名會診并不矛盾，感染科醫師要對會診意見進行再分析，以求去粗取精、去偽存真。⑦經驗很重要，經驗是“特殊感覺”或直覺。多年來，當我們走入“山窮水盡”的地步時，我們的經驗和多年診治FUO所形成的直覺，常常能夠達到“柳暗花明又一村”的效果，這顯然不是科學的診斷方法，但是的確能夠奏效。當然，我談的是以大量的診治經驗為前提，不可盲目地使用這一條所謂“特殊體會”。
八、不正確診療的情況和后果
以下幾點不正確的診療方法應引以為戒 ：第一，濫用抗菌藥物。結果可能導致二重感染，尤其是真菌感染，掩蓋原病病貌，使病情加重和復雜化；產生藥物熱及藥物的其他副作用，也使病情復雜化，增加確診的難度；還會誘發耐藥，增加后續處理的難度。第二，濫用糖皮質激素。使用激素能夠很快降低體溫，可圖得一時之快，但這是違背診治原則的。后果包括：掩蓋病情（體溫正常化），延誤診斷；誘發二重感染，尤其是真菌感染，掩蓋原病病貌，使病情加重和復雜化；誘發感染，使發熱加重、也使病情復雜化；還有可能誘發陳舊結核病復發；出現激素的其他副作用等等。第三，濫用 非甾體類退熱 藥。退熱藥要恰當使用。體溫不是很高，患者也能耐受時盡可能不用退熱藥；體溫較高，患者不能耐受，可以首選物理降溫，并補充液體，注意水電解質平衡。我們經常發現有些醫生喜歡應用消炎痛栓，結果患者體溫迅速下降至正常水平以下，數天不回升，而診斷并沒有明確。不恰當使用非甾體消炎類退熱藥會導致一些不良結果，比如掩蓋病情（體溫正常化），延誤診斷；大量出汗后導致虛脫、電解質紊亂，同時還增加病人痛苦，增加診治難度；這類藥物也會誘發藥物熱； 其它副作用，如造血障礙、皮疹、消化道出血、胃腸道反應等等。
FUO是內科醫生常常要面臨的疑難雜癥，平均明確病因的時間和確診率代表了診治該癥的水平。我院將FUO歸感染科專管，設立了專門的病區，開設了“發熱與感染”專科門診，已經有了19年的積累和發展史。感染科負責全院發熱和感染性疾病的會診，也參加院外（上海市及周邊地區）會診。此間我們診治了大量病例，解決了病人的迫切需求，同時也積累了較豐富的診治經驗。確診率達到或超過95%，平均確診時間逐步提高到14天。并且也因此提高了學科建設水平，培養了一支經驗豐富的臨床醫師隊伍。?
編輯: sd 作者:繆曉輝