未來(lái)腫瘤治療的新靶點(diǎn)--腫瘤干細(xì)胞美國(guó)腫瘤研究協(xié)會(huì)(AACR)2007年年會(huì)介紹
發(fā)布日期：2007-09-20 10:55 文章來(lái)源：丁香園
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關(guān)鍵詞： AACR
腫瘤干細(xì)胞
CSCO
腫瘤學(xué)大會(huì)
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哈爾濱血液病腫瘤研究所
邱林
??? 美國(guó)腫瘤研究協(xié)會(huì)(AACR)年會(huì)是全球腫瘤領(lǐng)域規(guī)模最大，涉及內(nèi)容最廣泛的學(xué)會(huì)之一。今年恰逢AACR 成立一百周年，來(lái)自全球 16，000 多名腫瘤界的學(xué)者，專家參加了 4 月 13-18 日在美國(guó)洛杉磯會(huì)議中心舉辦的大會(huì)。大會(huì)組織了 46 個(gè)座談會(huì)，20 個(gè)論壇會(huì)，50 個(gè)專家見(jiàn)面會(huì)，40 個(gè)小型座談會(huì)及 6000多個(gè)壁報(bào)。內(nèi)容包括腫瘤基礎(chǔ)、轉(zhuǎn)化性和臨床研究的最新進(jìn)展。腫瘤干細(xì)胞(TSC)的研究是本屆大會(huì)的亮點(diǎn)之一，本文僅就本屆大會(huì)有關(guān) TSC 研究的最新進(jìn)展作一介紹。
??? 干細(xì)胞是具有多能性的細(xì)胞，能夠無(wú)限制的自我更新并具有分化成不同的成熟組織類型的多能性。人體中存在著三種干細(xì)胞，即胚胎干細(xì)胞、生殖干細(xì)胞和成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞是由受精卵經(jīng)過(guò)五至六次分裂后發(fā)育而來(lái)，它在胚胎發(fā)育過(guò)程中逐漸失去多能性，最終分化成為組成各種器官的細(xì)胞系，胚胎干細(xì)胞是具有全能性的干細(xì)胞。生殖干細(xì)胞產(chǎn)生精子和卵子，是人類繁衍后代的源泉。不同于胚胎干細(xì)胞和生殖干細(xì)胞，成體干細(xì)胞的多能性大打折扣，只能分化成具有某種功能或某幾種功能的體細(xì)胞。在研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，人們發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞與人體內(nèi)的成體干細(xì)胞具有類似之處，如它們都能自我更新，具有不定分化的潛能，其細(xì)胞表面標(biāo)志也相似等。盡管這兩種細(xì)胞均能夠進(jìn)行增殖，但不同之處在于：腫瘤細(xì)胞的增殖不受控制，而干細(xì)胞的增殖則受到嚴(yán)格的調(diào)控；腫瘤細(xì)胞增殖后異常分化，而干細(xì)胞則可以分化成正常的成熟細(xì)胞?？茖W(xué)家們將這些具備增殖能力和多向分化潛能的腫瘤細(xì)胞，稱之為腫瘤干細(xì)胞(TSC)，并產(chǎn)生了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)。
??? TSC 學(xué)說(shuō)是一門(mén)新近發(fā)展起來(lái)的全新理論，并已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)。對(duì)急性髓系白血病(AML)的研究表明，不同的白血病細(xì)胞亞群移植后，形成腫瘤的能力也是有差異的。Bonnet 和 Dick 首先于 1997 年發(fā)現(xiàn)，在分離出的白血病細(xì)胞亞群中，有一種 CD34+CD38-亞群可在 NOD/SCID 小鼠體內(nèi)形成新的白血病，而 CD34+CD38+亞群則無(wú)此功能，從而證實(shí)白血病干細(xì)胞(LSC)的存在。Al-Hajj 等應(yīng)用同樣方法，在人乳腺癌也發(fā)現(xiàn) TSC。到目前為止，已經(jīng)在骨髓瘤、肺癌、結(jié)腸、前列腺和胰腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)TSC。本屆大會(huì)有 10 篇文章報(bào)道了從白血病、乳腺癌、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、黑色素瘤和胃癌分離出來(lái)的 TSC。TSC 有些具有組織特異性標(biāo)志物，但它們也有一些共同的標(biāo)志物，如 CD133、CD44、乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase)、1整合素和表皮特異性抗原(ESA)等，說(shuō)明TSC 具有某些共同的特性。除 TSC 之外，某些轉(zhuǎn)化的腫瘤祖細(xì)胞也具有自我更新的能力。如在 AML 和乳腺癌均發(fā)現(xiàn)具有此功能的腫瘤祖細(xì)胞。TSC 雖然其得到證實(shí)的時(shí)間還不長(zhǎng)，但是它能夠從一個(gè)全新的角度去開(kāi)啟人們的思維，開(kāi)拓科研工作者的思路。隨著對(duì) TSC 分離、鑒定等研究工作的不斷深入，將使人類從根本上抑制癌癥的發(fā)生發(fā)展成為可能。
??? 正因?yàn)?TSC 是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的最原始細(xì)胞，如果可以及早地識(shí)別并分離出 TSC，就有可能依據(jù)其分子標(biāo)志來(lái)對(duì)患者進(jìn)行早期診斷。日本研究人員最近發(fā)現(xiàn) CD96 蛋白特異性的表達(dá)于 LSC，其有可能成為 LSC 標(biāo)志物用于臨床診斷。TSC 的發(fā)現(xiàn)還為研發(fā)新一代高效的抗腫瘤藥物提供了新靶點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)和闡明 TSC 增殖過(guò)程中的基因調(diào)控機(jī)理，將為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供新的理論基礎(chǔ)，針對(duì) TSC 的新一代抗腫瘤藥物有望極大地提高腫瘤的治療效果。TSC 雖然只占全部腫瘤細(xì)胞的極少數(shù)，但它卻是腫瘤形成、發(fā)展和惡化的根源。由于 TSC 與腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，其生物學(xué)特性和對(duì)治療手段的敏感程度也不完全一致。已經(jīng)發(fā)現(xiàn) TSC 對(duì)傳統(tǒng)的放療、化療和靶向治療都不敏感。如腦 TSC 對(duì)放療耐藥的產(chǎn)生主要是細(xì)胞周期結(jié)點(diǎn)調(diào)節(jié)子 CHK1、CHK2 的異常，抑制 CHK1、CHK2 可增強(qiáng) TSC 對(duì)放化療的敏感性。靶向治療治療藥物伊馬替尼對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)有良好的療效，但其不能清除 CML 的干細(xì)胞，停藥后仍會(huì)復(fù)發(fā)。因此，去除轉(zhuǎn)化的干細(xì)胞或誘導(dǎo)其分化可能是有效的預(yù)防和治療腫瘤的策略。Tamoxifen 降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)和 Retinoid 可預(yù)防頭頸部腫瘤可能與這一機(jī)制有關(guān)。未來(lái)的腫瘤治療應(yīng)該針對(duì) TSC 的生物學(xué)特性制訂治療方案。TSC 的發(fā)現(xiàn)有可能徹底改變現(xiàn)有化療藥物的選擇配伍、有效劑量和療程，以徹底消滅 TSC 為指標(biāo)的新的化療方案有望極大地降低癌癥的復(fù)發(fā)率，提高其治愈率。
?? 雖然一些 TSC 的存在已經(jīng)得到了實(shí)驗(yàn)性證實(shí)，但是否所有的腫瘤都起源于 TSC 還不清楚。如何識(shí)別和分離 TSC？這是利用 TSC 來(lái)進(jìn)行癌癥治療的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)記的特征，科研人員已經(jīng)識(shí)別和分離出幾種 TSC。但如何對(duì)其他 TSC 進(jìn)行分子或者形態(tài)上的鑒定，仍然是一項(xiàng)非常艱巨的任務(wù)。由于 TSC 與干細(xì)胞的相似性，如何避免對(duì) TSC 具有殺傷作用的治療手段影響到正常的干細(xì)胞就顯得十分重要。靶向治療 TSC 的設(shè)想令人振奮但并不容易。TSC 與其他腫瘤細(xì)胞相比相對(duì)靜止，且與細(xì)胞過(guò)渡增殖的信號(hào)如酪氨酸激酶等都不處在活化狀態(tài)。這使得 TSC 對(duì)常規(guī)的抗腫瘤藥物不敏感。此外，已經(jīng)證明，抑癌基因 PTEN，polycomb gene Bmi1 和在正常干細(xì)胞的調(diào)解過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用的信號(hào)傳導(dǎo)途徑 Hedgehog (Shh)，Notch 和 Wnt 等在腫瘤的發(fā)生過(guò)程中下調(diào)。這些下調(diào)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑和基因表達(dá)有可能影響腫瘤治療的療效。如果采用的治療手段不適，就有可能引發(fā)嚴(yán)重的副作用，使人類正常的干細(xì)胞受到損害。干細(xì)胞的活動(dòng)受到其微環(huán)境的嚴(yán)格調(diào)控，是人類正常的生理活動(dòng)，而 TSC 的活動(dòng)則產(chǎn)生腫瘤。因此，正常的干細(xì)胞和 TSC 在基因表達(dá)和依賴的細(xì)胞信號(hào)通路上應(yīng)該有所不同，即 TSC 有可能更加依賴于某些特定的信號(hào)通路的作用，又或其分子或者形態(tài)上的生物學(xué)特性發(fā)生了改變，針對(duì)這些特性的抑制作用即有助于最大限度地達(dá)到清除 TSC 的效果?？蒲腥藛T已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些藥物對(duì) TSC 具有特異性的作用，例如去甲氧基柔紅霉素和蛋白酶體抑制劑 MG-132 的聯(lián)合治療可以快速有效地殺傷 LSC，而正常造血干細(xì)胞則得以存活。有報(bào)道 LSC 和正常的干細(xì)胞對(duì)雷帕霉素敏感性不同，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，雷帕霉素可抑制 LSC 的生長(zhǎng)，卻可刺激正常干細(xì)胞自我更新能力增強(qiáng)。許多可調(diào)節(jié) TSC 的細(xì)胞表面分子和信號(hào)傳到途徑都是潛在的治療靶點(diǎn)。如 CD44 就是高表達(dá)在白血病、乳腺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌。活化的 CD44 單克隆抗體可清除 AML 和 CML 中部分 LSC?？傊?，如何發(fā)現(xiàn)能選擇性地殺傷 TSC 的治療手段是一個(gè)仍然需要深入研究的課題。
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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