黃慧強教授：原發和繼發性中樞神經系統淋巴瘤診治進展
發布日期：2007-09-20 16:45 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 黃慧強
淋巴瘤
CSCO
腫瘤學大會
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?中山大學腫瘤醫院內科 黃慧強
?一、 原發性中樞神經系統淋巴瘤
??? ?原發性中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)為局限于腦、脊髓、腦脊膜和眼部，不伴有全身其他部位受累的淋巴瘤；其發病率占顱腦腫瘤的1% - 6%，在非霍奇金淋巴瘤(NHL)中不足1%，近年發病率逐漸上升。隨著HIV 的流行和免疫抑制劑的使用，免疫功能不全人群的PCNSL增多，HIV患者發生PCNSL的風險較普通人群增高3600倍。但近幾十年來，免疫功能正常人群的PCNSL發病率也不斷上升，1973 - 1997 年，發病率從0.15/10 萬上升至0.48/10 萬，超過全身性NHL的上升水平(14.1/10萬上升至18.5/10 萬)。病理類型B細胞性淋巴瘤占96.4%，T細胞性占3.6%，彌漫大B細胞性是其中最常見的亞型。該病顱外受累罕見，即使在病變晚期也很少發生，僅不足7%的患者發展至全身性NHL 或顱外復發，患者很少死于顱外病變。未經治療的患者中位生存期約1.5 個月，綜合治療的患者5 年OS約25% - 42%，預后較全身性NHL差。目前根據回顧性資料分析發現，比較肯定的預后不利因素為年齡> 60 歲、一般狀態(ECOG)>1以及血清LDH 增高和CSF蛋白水平增高。
?(一) 臨床特征
??? PCNSL中位發病年齡61- 66歲，男性發病率略高于女性，男女患者比例為1.1~1.7：1。病理類型B細胞性占96.4%，T 細胞性占3.6%，彌漫大B 細胞性占大多數。起病時主要表現為神經系統癥狀和體征如神經定位征、精神癥狀、抽搐、眼部癥狀和顱內壓增高等表現。約10% - 20%患者診斷時眼部受累，16%- 41%腦脊膜受累。影象學檢查34%為多發病灶。
?(二) 預后因素
??? ?與全身性NHL 不同，病理學類型對PCNSL 的預后無影響，不同病理類型之間生存期并無統計學意義差異。用于全身性NHL 預后評估的國際預后指標同樣不適用于PCNSL，IPI 評分為低危的PCNSL 患者在生存期上并未顯出優勢。
?根據多個大規模的回顧性研究和文獻回顧對PCNSL預后因素的分析，比較肯定的預后有利因素有年齡≤60 歲和一般狀態良好(ECOG 評分PS 0-1)，而血清LDH 增高和CSF蛋白水平增高為預后不良因素。其他預后不良因素尚有深部病灶、多發病灶、腦干脊髓病變、CSF中)t×)?×)找到NHL細胞等，但未得到一致認可。CSF 中出現NHL 細胞提示病變廣泛，但由于CSF 細胞學檢測假陰性過高，削弱了CSF 細胞學檢測對預后的影響。
?(三) 治療
??? 1. 手術：手術是治療顱內腫瘤的首選方法，但對于PCNSL 僅有診斷價值，大量研究表明，單純手術切除腫瘤，其5 年生存率和不治療的結果相似，其生存期大約1-4月，而且手術切除范圍不影響預后，擴大切除范圍不能延長生存期但加重了不可逆的神經損傷。立體定位活檢術多能提供足夠的組織以明確病理診斷，并且損傷較小，優于常規開顱手術。但在出現腦積水、難以控制的占位效應或診斷不明的單個易切除病灶的情況下可以考慮手術治療。
?? ?2. 放療：PCNSL對放療高度敏感，有效率高達90%以上，但單純放療復發率高，10 - 14個月內復發率高達80%，多數為照射野內復發，放療中位生存期13 - 16 個月，5 年生存率僅3% - 4%。綜合治療中，由于放療可造成血腦屏障功能的恢復、血管內皮細胞增殖以及誘導腫瘤細胞耐藥，影響化療的療效，另外放療后給予大劑量MTX 增加腦白質病變的發生，因此放療宜在化療完成后進行。全脊髓放療影響造血功能，而對預后幫助不大，因為系統性化療及鞘內注射可預防腦脊髓膜種植；但如果MR 檢測到一個或多個脊髓病灶，必須進行全脊髓放療。全腦放療的主要問題是神經毒性風險增加，尤其60歲以上的患者。一項研究顯示使用含全腦放療的方案治療PCSCL，60 歲以上患者100%出現遠期神經毒性，而60 歲以下患者發生率僅為30%。神經毒性發生的中位時間為診斷后29個月，因此化療取得CR的患者可給予較低的劑量放療(全腦30 Gy＋縮野10Gy)，根據文獻報道放療劑量增至50Gy以上并不增加療效，反而加重神經毒性。老年患者可考慮推遲放療，將放療作為復發時的挽救治療方法，目前年輕PCNSL患者仍以化放療聯合作為一線方案。
?? ?3. 化療：治療PCNSL化療藥物與方案的選擇與全身性NHL不同。全身性中高度惡性NHL的標準一線方案CHOP不適用于PCNSL。大量臨床研究特別是III期隨機對照臨床研究發現，與單純放療比較，放療前加CHOP方案化療不能延長PCNSL的生存期，這表明CHOP治療PCNSL無效。有報道單純放療可延長患者的中位生存期至1年左右，Lachance等以CHOP或CHOP樣方案化療聯合放療治療PCNSL，中位生存期為8.5-16.1月。Mead的一項隨機對照研究顯示單純放療與放療后加用CHOP化療比較，PCNSL患者的中位生存期分別為26 個月和14個月，放療后加用CHOP方案化療不能延長生存期，且毒性較大，老年患者難以耐受。CHOP 方案的主要組成藥物為CTX 和ADM，一項多中心的研究回顧性分析370 例PCNSL患者，對預后因素的單因素和多因素分析均提示化療方案中CTX 和蒽環類藥物對生存期無影響。CTX、ADM和VCR均難以通過血腦屏障起作用，PCNSL也很少發展為全身性NHL，即使出現顱外復發，顱外病灶往往不造成患者死亡，因此不需要以CHOP方案預防全身性NHL的發生。
?? ?迄今，PCNSL的標準化療方案尚未確定，但原則上采用以大劑量MTX 為基礎的化療方案，MTX 為治療PCNSL最有效的藥物，并且在多因素分析中也是唯一與近期療效和生存期相關的化療藥物。在無禁忌癥的患者中，MTX 是治療PCNSL必不可少的藥物。MTX 為葉酸類抗代謝藥，小劑量時不易透過血腦屏障，腦脊液(CSF)濃度為血漿濃度5%，大劑量時(＞1g/m2)能透過血腦屏障，常用劑量為2-8 g/ m2，持續4小時、6小時或24 小時靜滴均有報道，每1-3周重復。Hiraga 比較3 小時快速滴注和6 小時常規滴注相同劑量MTX(100mg/kg)治療PCNSL，快速滴注明顯提高CSF中MTX 峰濃度，腫瘤體積較常規滴注迅速縮小，有效率提高(93.5%比58.3%，p=0.034)，生存期延長(＞60 個月比20 個月，p=0.107)。但該研究并非隨機對照試驗，且例數較少。研究顯示單用MTX 8 g/m2，10 天至4 周重復，有效率90-100%，OS為30-36個月。HD-MTX 與其他藥物組成聯合化療方案可提高療效，常用藥物為大劑量阿糖胞苷(Ara-C)。Ara-C 劑量達3000mg/ m2以上時可在CSF 中達到有效治療濃度。Blay 對1978-1995 年間208 例PCNSL的回顧性分析顯示，含大劑量Ara-C的方案的療效優于不含大劑量Ara-C的方案，1 年、2年和5 年的生存率分別為64%比57%、46%比33%、37%比14%(p=0.04)。但總結1980-1999年歐美多中心的378例PCNSL的結果則顯示，大劑量Ara-C 的使用對治療的有效率和生存期均無影響。近年試用新藥包括口服Temozolomide、美羅華(CD20 單抗)、Topotecan、Zevaline 等，特別是Temozolomide，值得進一步探討。2006年ASCO 文摘報道：MTX、Temozolomide、Rituximab與Ara-c、VP-16 交替治療CD20陽性的PCNSL，隨訪至27.5月時CR率達52.4%，PFS達11.5 月。
?? ?老年患者可因全腦放療出現嚴重神經毒性，因此有報告采用單純化療治療老年PCNSL患者。II期臨床研究和回顧性研究表明改方法可取得良好療效，遠期神經毒性明顯降低。單純化療的有效率60% -90%，療效持續，但多數患者最終出現復發。Glasmacher 的II期研究報告65 例PCNSL，中位年齡59 歲(27 -75歲)，患者接受6 療程的聯合化療：MTX (5g/m2，第1，2，4，5 療程)、Ara-C (3g/m2/d，d1-2，第3，6療程)、DXM(第3-6療程)和VCR、IFO 與CTX 交替。同時每療程通過Ommaya 或Rickham泵經側腦室給予MTX、Ara-C和強的松龍。CR 60%，PR 10%，但治療相關死亡9%(均死于粒缺感染)，Ommaya 泵的相關感染率高達19%，僅1 例患者出現永久的認知障礙。Batchelor 報道的II 期多中心研究入組25 例患者，采用單藥HD-MTX(8g/m2，雙周重復)化療，將全腦放療延遲至疾病進展或復發時進行。該方案的有效率為74%，CR52%，中位PFS12.8 個月，無明顯神經毒性 。60 歲以上患者的II 期研究顯示以HD-MTX(1g/m2)為基礎的聯合化療有效率為48%，CR 42%，中位OS為13.4個月，遠期神經毒性12%。該方案療效優于單純放療，神經毒性低于化放綜合治療。各研究中單純化療的生存期達到32 -54個月。
?? ?4. 鞘內給藥：PCNSL確診時，腦脊髓膜種植轉移的發生率為0 -50%。CSF細胞學陽性率為26%。腦脊髓膜病變可通過全脊髓放療、大????????? 劑量全身化療或鞘內給藥預防和治療。大劑量MTX 和大劑量Ara-C靜脈給藥可在CSF中達到治療濃度，但個體差異大并且維持時間短，通過鞘內給藥方式CSF的藥物濃度比較穩定和持久，特別是脂質體Ara-C。通過Ommaya 泵從側腦室給藥MTX 的有效治療濃度能維持較長，有利于提高療效，但相關感染值得重視。接受鞘內給藥的患者生存期較未接受鞘內給藥的患者長(38 個月比24 個月，p＝0.03)。多因素分析也顯示鞘內給藥為有利的獨立預后因素。
?? ?5. 綜合治療：全身化療、鞘內化療加全腦放療的綜合治療可顯著提高PCNSL的療效，延長生存期，是目前最常采用的綜合治療模式。有效率達80% -95%，中位OS達30 -40 個月，約1/4患者獲得治愈，甚至有報告其遠期生存率與全身DLBCL 相似。化療采用含HD-MTX 方案2 -6 療程，全腦放療劑量30-40Gy，不超過50Gy。但60 歲以上患者的放療相關神經毒性明顯，相關死亡率高，生活質量差，很大程度上抵消了綜合治療的優勢。
?? ?6. 自體造血干細胞移植：自體造血干細胞支持下的大劑量化療在臨床研究用于PCNSL 的一線或挽救治療方案取得滿意的療效。Colombat的II臨床試驗先給予2 療程MVBP，CR和PR患者采用BEAM方案大劑量化療加自體干細胞移植。16例常規化療有效的患者接受移植后的3年OS為90%，9例(2 例拒絕，3 例由于治療毒性，4例進展)未能夠采用移植強化治療的患者3年OS為0。
??? Johnston以類似方案治療初治或復發取得CR和PR的PCNSL患者，2 年的總生存率和無事件生存率為89%和61%。Soussain以大劑量化療加ASCT 治療22 例難治和復發性PCNSL，3 年的DFS和OS 為53%和63.7%，然而毒性較大，7 例出現嚴重的神經毒性，7 例60 歲以上患者中5 例死于治療相關毒性。自體造血干細胞移植在II 期臨床研究中的療效優于歷史對照，值得進一步研究，但相關毒性使其在老年患者中的應用造成限制。
??? ?7. 挽救治療：單純化療的PCNSL患者復發時對放療敏感，全腦放療作為挽救方案有效率達74%，中位OS 10.9 個月。初治時HD-MTX 取得完全緩解的患者復發仍可再用HD-MTX。一項研究報道，對HD-MTX 治療CR 后復發患者再用HD-MTX 的有效率高達91%。新藥Temozolomide、Temozolomide 聯合美羅華、Topotecan、放射免疫治療藥物Y90標記CD20單抗、以及超大劑量化療對復發性PCNSL均有一定療效，中位OS 達3.5-61.9 個月(附表)。Temozolomide 和美羅華因毒性小以及療效確切，已有與HD-MTX 聯合試用于初治患者的報告。
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?二、 繼發性中樞神經系統淋巴瘤
??? ?繼發性中樞淋巴瘤( SCNSL )即淋巴瘤的中樞侵犯，其預后極差，中位生存期為1-4月，SCNSL的發生主要與病理類型( 淋巴母細胞淋巴瘤LBL，伯基特氏淋巴瘤Burkkitts )、淋巴瘤原發部位( 如睪丸、骨髓、副鼻竇和乳腺等，尤以睪丸NHL與SCNSL發生密切相關 )、分期、IPI高危和LDH 水平升高有關。對于高度惡性淋巴母細胞淋巴瘤、 Burkkitts 淋巴瘤，早年由于化療方案的原因，中樞受累發生率高達30-50%，多發生在腦膜、脊膜等處，腦實質深部侵犯較少見。近年改用提高劑量密度和含大劑量MTX以及鞘內注射化療藥物的新方案后，中樞神經系統侵犯比例明顯下降；對于臨床上最常見的亞型彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，一般情況下，SCNSL 的發生率多數報告為2.2%；歐洲Ⅲ期臨床研究表明，接受ACVBP化療組，CNS受累的比例較CHOP組少。亦有研究表明DLBCL患者預防性鞘內注射并未減少中樞侵犯的發生率，因此除LBL和Burkitts’淋巴瘤外，成年NHL一般不主張給予中樞預防。根據目前的資料統計，首次治療時Rituximab的使用并未減少SCNSL的發生。
??? 目前SCNSL診斷仍主要依靠病史、中樞神經系統受累相關臨床表現和腦脊液找到腫瘤細胞，CSF流式細胞儀、β2-MG 和PCR等方法有助于早期診斷。患者常有神經系統癥狀和體征如神經定位征、精神癥狀、抽搐、眼部癥狀和顱內壓增高等表現，85%患者腦脊液檢查有蛋白增加，β2-MG 升高提示中樞侵犯可能性大。細胞學陽性率0～50%，但細胞學假陰性率高，若細胞學陽性常提示腦膜廣泛侵犯。有研究報道，用PCR 的方法檢測腦脊液中惡性腫瘤細胞的CDRⅢ可提高SCNSL 的診斷率。如果患者有NHL 病史，又有神經系統的異常表現，盡管腦脊液檢查陰性，仍需考慮NHL 中樞受累的可能。
?? ?目前繼發型NHL尚無標準的的治療方案。臨床治療既要控制全身病變，又要積極處理中樞神經系統的受累病變，因此，治療難度比原發中樞神經系統NHL高。治療仍考慮全身化療，大劑量MTX 為主要藥物，結合鞘內注射MTX、Ara-C 等治療，根據具體情況兼顧全身復發病變的控制，近年有不少報道，常規處理緩解患者加用造血干細胞移植，部分患者可長期生存，美國Johns Hopkins，Sidney KimmelComprehensive Cancer Center 曾報道采用自體和異基因造血干細胞移植，其中40%患者采用異基因造血干細胞移植，結果37 例患者5年EFS 36%和 5年OS高達39%。此外，有報告通過側腦室Ommaya reservoir注射脂質體Ara-C、MTX、Dexamethasone等，有助進一步提高療效。2006年ASH 會議報道31 例SCNSL和1 例PCNSL患者通過鞘內注射或Ommaya reservoir 注射接受脂質體Ara-C治療，25 例患者(78%)獲得細胞學緩解；另一項Ⅰ期臨床研究顯示：通過Ommaya reservoir 側腦室注射Rituximab，9 例復發中樞NHL患者有6 例達到細胞學緩解，其中4 例達CR。中山大學腫瘤醫院內科近期試用含Temozolomide（替莫唑胺）的聯合和單藥治療PCNSL和SCNSL共10 例，結果7 例PCNSL均有效，3例SCNSL病情亦有明顯改善，值得進一步探討。SCNSL放療效果欠佳，有報告1 年疾病局部控制率僅14%。
?? ?總而言之，PCNSL 選擇含大劑量MTX 化療結合全顱放療及鞘內注射化療藥物的綜合治療，鞘內注射脂質體Ara-C和Rituximab等是治療的新嘗試。SCNSL的生存期短，治療效果不理想，含Temozolomide的聯合方案化療和造血干細胞移植為提高其療效帶來新的曙光。
編輯: blue 作者:丁香園通訊員
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