蔡莉教授：腫瘤個體化治療的研究進展
發布日期：2007-09-22 16:02 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 蔡莉
腫瘤
治療
CSCO
腫瘤學大會
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三、 個體化療現狀
當今，個體化化療正處于基礎準備或部分試行階段，試行中的模型為：①通過基因表達分析確認個體的抗癌藥敏感性，耐藥性決定因子；②以SNPs 為基礎，選擇有效或使其有效的個體化藥物療法體系，即分子靶向性治療。附圖是把對每個抗癌藥的敏感性，耐藥性決定因子的制定和以其為靶向的效果增強療法的確立研究作為基礎的診斷與治療模型[7-12]，而利用cDNA 生物芯片技術從基因表達分析到進行個體化治療的步驟如附表所示，其中第I 水平分析是現在最重要的研究課題，從1998 年逐漸報告了應用cDNA array技術對培養細胞進行基因表達分析的結果[6，13-22]，從中發現存在的問題和界限①機體內腫瘤細胞依賴周圍環境進行增殖，而培養細胞是在特殊環境下進增殖，有可能現出與機體狀態不同的基因表達模型；②一般以細胞毒性和細胞增殖抑制作為評價方法，但當對處理時間進行評價時，必須考慮藥物顯效的最佳時間，故對藥效的判定方法又是存在的問題；③即使發現藥物活性或藥效與基因表達全貌相關，但仍不能解釋癌發生的原因；④為了研究所有的癌細胞，必須制作多種多樣癌細胞株的基因表達全貌；⑤現在全部基因中僅有10%以下的基因被制成了生物芯片。因此，上述存在的問題有待進一步完善，同時增加癌細胞株的種類和數量也很重要，實際上直接利用患者組織標本制成基因表達全貌，將能更準確地預測抗癌藥物的效果，指導臨床的個體化治療。第Ⅱ、第Ⅲ水平分析列舉的各種因子可能有限，但通過這些數據的多元素分析，可選擇對患者病態最適合的抗癌藥，以及更適合全身狀態的治療方法，并能預測抗癌藥物的副作用，以備應付其對策?！ ?/p>
目前只有在DNA或轉錄水平上的解析，今后若能在蛋白水平進行分析，將解明第I水平的全部機制，與第Ⅱ、第Ⅲ水平分析的信息聯合，勢必拓寬個體化治療的道路。
既往化療藥一部分也存在靶向性，但缺乏對腫瘤的特異性，最近正在開發分子靶向性藥物，例如，HER-2/neu 在25-30%乳癌患者中可見表達過剩，以HER-2/neu 強陽性的轉移性乳癌患者為對象，進行單純化療與化療并用HER-2/neu單克隆抗體Herceptin的比較試驗，結果并用組生存期明顯延長[23]；山本等認為個體間代謝酶(CYP3A4 的活性差異影響docetaxel(DTL)在體內的代謝，以30 例進展期NSCLC 為對象，給予CYP3A4 的底物皮質類固醇，測定其尿中代謝產物6β-OHF(6β-hydroxycortisol)的含量，結果24小時尿中6β-OHF的含量與DTL 的清除率高度相關，通過多變量分析，24 小時尿中6β-OHF 的排泄量還與α1酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein，AAG)，天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、年齡密切相關，根據這些結果制成DTL清除率預測公式[24]，正在進行DTL調節給藥用與標準給藥組的對比試驗。個體化治療今后的研究方向為：①把重點放在藥效應答關聯基因群的制定；②闡明基因群表達與功能多態性間相互作用的機理；③建立多種重要預測體系；④建立以前瞻性Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗為基礎的投與量預測體系。人類基因組計劃全部堿基序列的解密工作基本終了，正轉向功能分析研究階段，30億對堿基序列中存在著決定蛋白，細胞、組織及個體組成的大量信息，通過cDNA array技術能迅速、超大量解析基因的表達，并能處理大量樣品，另一方面，以SNPs 技術分析基因調節、基因組多態性的研究也在飛速發展，將基因組作為1 個系統來分析機體，就能把握個體間差異，原則上機體任何細胞的DNA都是一致的，因此，檢測末梢血單個核細胞的DNA，即可從藥物代謝酶基因等的堿基序列差異中預測個體對藥物的敏感性及毒副作用。
當前迫切希望確立對化療中-低敏感的惡性腫瘤的個體化治療方案，以延長患者的生存期或提高其生存質量(quality of life， QOL)，醫療的開發是為了因疾病而痛苦的患者，個體化治療的研究開發更是為了患者，而且個體化治療是依據臨床研究的結果修正其治療的軌道，確立最優的一種治療方法。本世紀生命科學的主題是面向基因信息的生物學·醫學的翻譯，個體化化療的開發，勢必將帶來生命科學的騰飛。
參考文獻（略）
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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