蔡莉教授：腫瘤個(gè)體化治療的研究進(jìn)展
發(fā)布日期：2007-09-22 16:02 文章來源：丁香園
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關(guān)鍵詞： 蔡莉
腫瘤
治療
CSCO
腫瘤學(xué)大會(huì)
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三、 個(gè)體化療現(xiàn)狀
當(dāng)今，個(gè)體化化療正處于基礎(chǔ)準(zhǔn)備或部分試行階段，試行中的模型為：①通過基因表達(dá)分析確認(rèn)個(gè)體的抗癌藥敏感性，耐藥性決定因子；②以SNPs 為基礎(chǔ)，選擇有效或使其有效的個(gè)體化藥物療法體系，即分子靶向性治療。附圖是把對(duì)每個(gè)抗癌藥的敏感性，耐藥性決定因子的制定和以其為靶向的效果增強(qiáng)療法的確立研究作為基礎(chǔ)的診斷與治療模型[7-12]，而利用cDNA 生物芯片技術(shù)從基因表達(dá)分析到進(jìn)行個(gè)體化治療的步驟如附表所示，其中第I 水平分析是現(xiàn)在最重要的研究課題，從1998 年逐漸報(bào)告了應(yīng)用cDNA array技術(shù)對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)分析的結(jié)果[6，13-22]，從中發(fā)現(xiàn)存在的問題和界限①機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞依賴周圍環(huán)境進(jìn)行增殖，而培養(yǎng)細(xì)胞是在特殊環(huán)境下進(jìn)增殖，有可能現(xiàn)出與機(jī)體狀態(tài)不同的基因表達(dá)模型；②一般以細(xì)胞毒性和細(xì)胞增殖抑制作為評(píng)價(jià)方法，但當(dāng)對(duì)處理時(shí)間進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)，必須考慮藥物顯效的最佳時(shí)間，故對(duì)藥效的判定方法又是存在的問題；③即使發(fā)現(xiàn)藥物活性或藥效與基因表達(dá)全貌相關(guān)，但仍不能解釋癌發(fā)生的原因；④為了研究所有的癌細(xì)胞，必須制作多種多樣癌細(xì)胞株的基因表達(dá)全貌；⑤現(xiàn)在全部基因中僅有10%以下的基因被制成了生物芯片。因此，上述存在的問題有待進(jìn)一步完善，同時(shí)增加癌細(xì)胞株的種類和數(shù)量也很重要，實(shí)際上直接利用患者組織標(biāo)本制成基因表達(dá)全貌，將能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)抗癌藥物的效果，指導(dǎo)臨床的個(gè)體化治療。第Ⅱ、第Ⅲ水平分析列舉的各種因子可能有限，但通過這些數(shù)據(jù)的多元素分析，可選擇對(duì)患者病態(tài)最適合的抗癌藥，以及更適合全身狀態(tài)的治療方法，并能預(yù)測(cè)抗癌藥物的副作用，以備應(yīng)付其對(duì)策。
目前只有在DNA或轉(zhuǎn)錄水平上的解析，今后若能在蛋白水平進(jìn)行分析，將解明第I水平的全部機(jī)制，與第Ⅱ、第Ⅲ水平分析的信息聯(lián)合，勢(shì)必拓寬個(gè)體化治療的道路。
既往化療藥一部分也存在靶向性，但缺乏對(duì)腫瘤的特異性，最近正在開發(fā)分子靶向性藥物，例如，HER-2/neu 在25-30%乳癌患者中可見表達(dá)過剩，以HER-2/neu 強(qiáng)陽性的轉(zhuǎn)移性乳癌患者為對(duì)象，進(jìn)行單純化療與化療并用HER-2/neu單克隆抗體Herceptin的比較試驗(yàn)，結(jié)果并用組生存期明顯延長[23]；山本等認(rèn)為個(gè)體間代謝酶(CYP3A4 的活性差異影響docetaxel(DTL)在體內(nèi)的代謝，以30 例進(jìn)展期NSCLC 為對(duì)象，給予CYP3A4 的底物皮質(zhì)類固醇，測(cè)定其尿中代謝產(chǎn)物6β-OHF(6β-hydroxycortisol)的含量，結(jié)果24小時(shí)尿中6β-OHF的含量與DTL 的清除率高度相關(guān)，通過多變量分析，24 小時(shí)尿中6β-OHF 的排泄量還與α1酸性糖蛋白(α1-acid glycoprotein，AAG)，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、年齡密切相關(guān)，根據(jù)這些結(jié)果制成DTL清除率預(yù)測(cè)公式[24]，正在進(jìn)行DTL調(diào)節(jié)給藥用與標(biāo)準(zhǔn)給藥組的對(duì)比試驗(yàn)。個(gè)體化治療今后的研究方向?yàn)椋孩侔阎攸c(diǎn)放在藥效應(yīng)答關(guān)聯(lián)基因群的制定；②闡明基因群表達(dá)與功能多態(tài)性間相互作用的機(jī)理；③建立多種重要預(yù)測(cè)體系；④建立以前瞻性Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)的投與量預(yù)測(cè)體系。人類基因組計(jì)劃全部堿基序列的解密工作基本終了，正轉(zhuǎn)向功能分析研究階段，30億對(duì)堿基序列中存在著決定蛋白，細(xì)胞、組織及個(gè)體組成的大量信息，通過cDNA array技術(shù)能迅速、超大量解析基因的表達(dá)，并能處理大量樣品，另一方面，以SNPs 技術(shù)分析基因調(diào)節(jié)、基因組多態(tài)性的研究也在飛速發(fā)展，將基因組作為1 個(gè)系統(tǒng)來分析機(jī)體，就能把握個(gè)體間差異，原則上機(jī)體任何細(xì)胞的DNA都是一致的，因此，檢測(cè)末梢血單個(gè)核細(xì)胞的DNA，即可從藥物代謝酶基因等的堿基序列差異中預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)藥物的敏感性及毒副作用。
當(dāng)前迫切希望確立對(duì)化療中-低敏感的惡性腫瘤的個(gè)體化治療方案，以延長患者的生存期或提高其生存質(zhì)量(quality of life， QOL)，醫(yī)療的開發(fā)是為了因疾病而痛苦的患者，個(gè)體化治療的研究開發(fā)更是為了患者，而且個(gè)體化治療是依據(jù)臨床研究的結(jié)果修正其治療的軌道，確立最優(yōu)的一種治療方法。本世紀(jì)生命科學(xué)的主題是面向基因信息的生物學(xué)·醫(yī)學(xué)的翻譯，個(gè)體化化療的開發(fā)，勢(shì)必將帶來生命科學(xué)的騰飛。
參考文獻(xiàn)（略）
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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