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胃腸間質瘤靶向與近代外科治療中的若干問題
發布日期：2008-08-29 11:51 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 師英強
胃腸間質瘤
靶向治療
外科治療
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胃腸間質瘤靶向與近代外科治療中的若干問題
復旦大學附屬腫瘤醫院腹部外科? 師英強
隨著對胃腸間質瘤的深入了解及認識以及靶向藥物伊馬替尼等藥物的引入，外科治療胃腸間質瘤的作用在某些方面有所增強或減弱。在復發轉移病例處理方面又有所變化，因此有關外科治療的地位及作用需重新評價。
有關術前活檢的問題
傳統的觀念一直認為胃腸問質瘤是富于血液供應的腫瘤。有完整包膜，張力大，如術前活檢必將引起腫瘤的破潰及擴散。因此多數醫生不主張術前行腫瘤活檢。但隨著有效靶向藥物伊馬替尼的引入，禁止活檢的觀念已大大松動。越來越多的外科醫生已開始較前更接受應用活檢。雖然持反對意見仍存在，但今后的趨勢將在活檢應用方面更加廣泛。
首先從腫瘤生長特點來講，某些腫瘤較大且有張力，有完整包膜，有豐富的血供，并出現出血、壞死，類似此類生長方式的腫瘤盡量不要切取活檢。僅能試行細胞學穿刺。但對于某些按一般生長規律生長的腫瘤，腫瘤致密，腫瘤質地較硬，有包膜且沒有出血、壞死的病例，可以考慮活檢或細胞學穿刺。外科醫生活檢的目的要明確。應當是為明確診斷或檢測C—Kit及PDGFR—α進行下一步的伊馬替尼治療提供病理學及用藥依據。目前仍不主張在無病理診斷的情況下盲目用藥，可能會增加了用藥的副作用，又造成不必要的經濟問題。根據NCCN2007年版的指南認為：只要是為避免外科手術所引起的功能損害，就可以考慮行活檢后用伊馬替尼治療。國內專家已在此問題上逐漸有深入的認識。在2008年杭州中圍胃腸間質瘤診斷治療高峰會議上，病例討論中出現有關是否活檢選擇方面已有50％的醫生認為可以行術前活檢。達到這樣的比例，在二、三年以前是不可想象的。看來．有靶向治療作為后盾，木前活檢的觀念也在悄然變化，并且正在與時俱進。
有關外科手術后切緣陽性的情況
對于胃腸間質瘤力爭做到完整及Ro切除是外科醫生的追求，但事實上，由于各種原因，有時外科手術難以達到切緣均為陰性的情況。臨床上確實偶爾遇到切緣陽性的病例，類似的病例是否再需進一步治療尚有爭論。尤其是應需進一步手術，還是需靶向藥物治療。目前為止尚無很好的明確結論。
外科切緣陽性常發生在胃及直腸部位。小腸部位很少見此類情況。發生于胃的切緣陽性常見于局部切除或楔形切除的手術，也可發生于腹腔鏡及開放手術。腹腔鏡手術是由于腫瘤位于小彎及賁門處。由于解剖部位的關系，腔鏡下難以操作，造成切緣陽性。而位于胃大彎及胃底部位的腫瘤相對容易操作，造成切緣陽性的較少。而開放手術中常見于急診手術。由于病灶出血，壞死，常難以判斷真正的切緣。肉眼觀察切緣陰性者，術后會出現病理切緣陽性的情況：病理科醫生認為只要切緣未觀察到正常組織都就應視為切緣陽性。
對于胃間質瘤術后切緣陽性的病例，外科醫生往往遵循胃癌術后切緣陽性的影響而主張再次手術。但再次手術的范圍如何掌握，胃大部切除還是在原手術基礎上再擴大切除?如果行胃大部切除，切除了賁門、幽門對生活質量有何影響?除考慮手術范圍及生活質量外，再次手術后的切緣往往均為陰性，幾乎很難再找到鏡下真正陽性的部位。因此對于胃腸間質瘤手術切緣陽性后的病例應慎重選擇手術。往往服用伊馬替尼可以達到治療及預防的目的。尤其是某些特殊部位：賁門、食管、直腸等部位。手術難度大，還要考慮功能及胃腸道的返流問題，所以盡量不要采取再手術。實際上，并不一定所有切緣陽性者術后均復發，臨床上可見復發病例服藥后腫瘤消失的現象。所以對此問題還需進一步研究。
新輔助治療與輔助治療
應用伊馬替尼后，敏感性腫瘤可以明顯減小其直徑。因此可以使不能切除的成為可以完整切除，并且某些需要聯合臟器切除的手術成為單器官切除，使某些復雜的胰十二指腸切除及腹會陰根治手術，變為簡單的局部切除。某些低位的直腸間質瘤，使用藥物治療后而保留肛門的手術也已有報道。
必須要注意有些病例用藥后腫瘤并未明顯縮小，也就是無療效的情況，應在用藥前與病人及家屬講明此情況。再者選擇新輔助治療的用藥時間很重要。目前認為用藥后2～12個月為宜，但臨床經驗是12個月的時間病人可能會難以堅持，理論上講新輔助治療用藥應在最大效應出現后再手術，但很難判斷何時達到最大效應的“拐點”，臨床實踐認為腫瘤經治療后不再縮小了，此時應認為已達到最大效應，可以考慮及時外科治療干預了。我們曾遇到一例胃間質瘤用藥1個月后，腫瘤縮小2／3大小，并與胰腺、腎臟粘連均已松開，即時手術成功。所以外科醫生在此時，則該出手即出手。
50％胃腸間質瘤術后容易復發，因此術后輔助治療已提到日程中。美國ACOSOG的Z9001試驗在2007年公布后，用藥組一年生存率達97％，而對照組83％。因此術后輔助治療已成為共識。中國詹文華教授組織的國內16家單位的伊馬替尼輔助治療得到同樣的效果。國外報道的歷史對照資料也提示輔助治療的重要性。所以對術后高危病人應用輔助治療是正確的。但目前對用藥的時間無法達到一致。最初為一年，現歐洲癌癥研究治療學會(EORTC)組織進行兩年的臨床試驗，而德國已有了三年的臨床試驗。希望得出輔助治療時間長短的結論。我們在臨床上一例患者用藥一年后停藥。但在術后第三年又再次復發，可能提示一年時間用藥可能不夠的問題。
復發、轉移性胃腸間質瘤的外科處理
復發、轉移病例的單純外科治療效果較差。目前伊馬替尼的應用使越來越多的病例選擇接受藥物治療。外科手術的地位成為整個治療過程中附屬的局部手段。目前外科手術在復發轉移病人中的效果難以肯定。當前常分為兩種情況。一種可以獲得再切除，創造條件再進行進一步行靶向治療。另一種情況早所謂挽救性手術，腫瘤多發，壓迫胃腸道，有出血，壞死，使外科醫生不得已而行之的手術．此種手術后?？梢赃_到暫時緩解。但3個月至半年內再次復發，成為難以治療的病例。
在某些復發病例如同時能切除轉移灶，是外科療效的最佳狀態。但此類病人屬極高復發危險性，術后藥物輔助治療應為必需選擇。如果病人切除了復發灶，轉移灶仍存在，是否再手術的意義仍未明確。此類病例有時內科多數選擇了藥物治療。但外科也有干預者，但療效難以肯定。在某些復發、轉移病人應用藥物治療后處于穩定狀態或部分緩解，?？梢钥紤]外科手術切除。但要求達到Ro切除。這類病人外科可能獲益。但也有些病人寧愿維持此狀態，特別是直腸肛門部位腫瘤，病人有時選擇長期服藥。
某些耐藥克隆存在二次突變的病例。究竟是手術還是長期服藥目前尚未得出結論。是否外科手術切除也未明確。但也有術后生存延長的報道。但外科與腫瘤生物學特性的關系仍不明確。臨床上見多次剖腹手術者，手術隨著時間間隔越來越短，造成治療困難的局面，生命也無法再延長。是繼續服藥長期維持和平共處局面，還是打破平衡，不斷干預，刺激腫瘤生長的困局。仍是外科醫生所應選擇及關注的問題。所以應由一個專家會診機構提出整體治療方案，同時有賴于今后的臨床試驗總結出外科手術在復發轉移病例的應用及地位問題。
編輯: blue 作者:丁香園通訊員
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