王哲海教授：胃癌術后輔助化療的研究進展
發布日期：2007-09-22 16:36 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 王哲海
胃癌
輔助化療
CSCO
腫瘤學大會
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因此，盡管美國關于胃癌術后輔助治療的決策主要根據INT0116 的研究結果確定，并將該方案作為美國標準的胃癌術后治療方案，但其他國家的學者仍持審慎的態度。DDP是在多種惡性腫瘤治療中的一種關鍵藥物，在晚期胃癌治療中取得了可喜結果，因此DDP在輔助治療中的作用也受到廣泛地關注。
在一項非隨機對照的研究中[39]，給以DDP20mg/m2，連續5 天，同時給以5-FU800mg/m2連續5天，VP-16 100mg/m2第1，3，5天，21 天為1 個周期，共3 個周期。50 例II~IIIB的患者，中位無復發生存期為48 個月，MST為62 個月，實際5 年生存率54%。主要毒性為輕度的白細胞下降、惡性、嘔吐和脫發。這一研究結果提示該方案具有一定的應用前景。
但近來的一項III期隨機臨床研究未能獲得陽性結果[40]。研究包括205 例，其中單純手術組為104 例，101 例給以術后FUP方案(5-FU/DDP/LV)。5 年生存率均為39%，但在這個研究中，由于不良反應，54%的患者未能完成預期的9 個化療周期。因此，尚不能得出肯定結論。
2005 年Bouche[41]報告了法國一個多中心III期隨機臨床研究，比較了FUP方案對278例II~IV期(無遠處轉移)胃癌術后輔助化療的價值。術后輔助化療分為2 個階段：第1 階段在術后14 天開始，每天給以5-FU800mg/m2，持續滴注5天；如果未發生4 度不良反應則進入第2 階段，給以4個周期的FUP方案，包括每天5-FU1000mg/m2，持續5天輸注，DDP100mg/m2(＞1小時)，第2天。單純手術組133例，化療組127 例，化療組中IIIA~IV期患者的比例高于單純手術組(P=0.01)。中位隨訪97.8 個月，結果見表8。
盡管化療組MST、DSF以及生存率方面顯示提高的趨勢，但未能產生統計學意義。但考慮到化療組患者的病期明顯比手術組晚，因此術后輔助化療的價值或許并未充分顯示出來。根據多因素Cox 分析，與手術組相比輔助化療可使OS 和DFS 的風險分別下降26%和30%，HR 分別為0.74(95%CI：0.54-1.02，P=0.063)和0.70((95%CI：0.51-0.97，P=0.032)。盡一步分層分析顯示，受侵淋巴結與切除淋巴結數量之比與患者的預后以及術后輔助化療的受益密切相關，比值≤0.3 者，預后明顯優于＞0.3的患者。而對比值＞0.3的患者，輔助化療受益最大(表9)。
(六) 5-FU＋DDP＋蒽環類藥物的研究
在20 世紀90 年代，5-FU持續滴注(continuous intravenous，CIV)的用藥方式引入到晚期胃癌的治療，其中ECF方案的問世受到人們極大地重視。ECF方案的組成為：EPI 50mg/m2，DDP 60mg/m2均每3周1次靜脈注射，同時給以5-FU 200mg/m2/d CIV連續3 周應用。對晚期胃癌的II期研究獲得了令人鼓舞的療效，成為目前英國和一些歐洲國家晚期胃癌的標準化療方案。
對于ECF方案在胃癌輔助治療中的價值也引起世人極大地關注。2003年Allum[42]報告了ECF方案作為胃癌術后輔助化療的中期研究結果(MAGIC研究)。503 例患者隨機接受單純手術(觀察組，253例)和手術加化療組(治療組，250 例)治療組方案為：先給以3 周期ECF 化療然后手術，術后再行3 周期ECF 化療。88%的患者完成了術前化療，56%進入術后化療，40%完成了預計的全部6 周期。結果化療組顯示出明顯的生存優勢性。DFS的HR為0.70%(95%CI=0.56-0.88，P=0.002)，OS的HR為0.08%(95%CI=0.63-1.01，P=0.06)。化療組手術根治率79%，觀察組為69%(P=0.02)。術后并發癥均為46%，術后30 天內死亡率分別為6%和7%。研究證實，該治療模式的輔助化療可顯著提高手術根治率，顯著延長DFS，對OS 的提高也具有一定的幫助。2005 年對該研究的追蹤報告顯示，治療組和觀察組的MST 分別為24 和20 個月(HR=0.75，95%CI=0.60-0.93，P=0.009)，PFS也顯著延長(HR=0.66，95%CI=0.53-0.81，P=0.0001)。自20 世紀90 年代中后期開始，采用每周用藥的強力治療方案在晚期胃癌中獲得一定的成功，包括對PELFw方案(DDP/EPI/5-FU/LV)的研究。對AGC的有效率超過50%，MST大約11 個月[43, 44]。
2007 年Cascinu[45]報告了采用PELFw方案在胃癌輔助治療中的一個多中心、前瞻性隨機對照研究的III期結果。共入組397例，對照組196例，術后給以5-FU375mg/m2，iv，第1-5天；LV 20mg/m2，iv，第1-5天，每28天重復，共6 周期。治療組201 例，給以DDP 40mg/m2(30min)，5-FU 500mg/m2(15min)，LV20mg/m2，EPI 35mg/m2，均每周1 次靜脈注射，共8 周。對照組有77%完成預期計劃，治療組為72%。中位隨訪54個月，結果無論生存率還是DFS，兩組均無顯著差異，而且兩組復發、轉移類型也類似。
三、 胃癌術后輔助化療的Meta分析
近年來，有幾項大的Meta 分析試圖解決術后輔助化療的問題，但這些Meta 分析在采用的方法、選擇的化療方案方面存在許多的差異。迄今為止發表的主要Meta 分析研究見表10。
1993 年Hermans 等[46]首次對1980 年到1991年的11個隨機研究進行了Meta分析，將胃癌術后輔助化療與單純手術進行比較，發現僅有較小的生存獲益(OR=0.88，95%CI=0.78-1.08)。第二個Meta 分析是由Earle和Maroun[47]于1999 年報告。該研究完全選擇來自非亞洲國家的13個隨機研究進行綜合分析，結果顯示術后輔助化療能夠產生接近于統計學意義的、較小的生存獲益(OR=0.80，95%CI=0.66-0.97)，而且進一步提示對術后淋巴結陽性的患者輔助化療的意義明顯提高。Mari于2000 年對全球20隨機研究進行了Meta分析[48]，共包括3658 例。結果表明，輔助化療可使死亡風險下降18%(OR=0.82，95%CI=0.75-0.89，P=0.001)，并且發現根據病期的不同，絕對收益率為2%~4%。
最近的一項Meta 分析是由Janunger[49]于2002 年報告。匯總了全球21 個隨機研究，共3962 例。總體而言，輔助化療可產生較小的生存獲益(OR=0.84，95%CI=0.74-0.96)。然而如果將亞洲和西方的研究分別進行歸納分析則可發現，僅僅是在亞洲試驗組獲得較大的受益(OR=0.58，95%CI=0.44-0.76)，而西方的研究未能獲得受益的證明(OR=0.96，95%CI=0.83-1.12)。因此作者認為，盡管目前有證據表明對亞洲國家而言，輔助化療可以作為一種常規治療，但對西方國家尚沒有足夠的證據將術后輔助化療作為常規手段應用。
盡管幾項Meta分析均顯示出較小的邊際獲益，但目前大多數胃癌輔助化療的個體研究是陰性結果。可能的原因包括：①與其他實體瘤如大腸癌、乳腺癌術后輔助化療的研究相比，許多臨床試驗入組例數較少，會影響到胃癌術后輔助化療價值的判定；②各個體的研究在入組病例的特點、入組的標準方面有較大的差異。尤其是目前標準手術方式仍缺乏共識，包括對淋巴結的清掃范圍，這必然會影響到術后輔助治療的結果。因此在今后的研究中有必要進行嚴格的入組標準控制和嚴格的分層分析；③輔助化療方案的選擇也是一個重要的因素。由于對晚期胃癌的化療方案一直處于不斷地探索研究中，因此在胃癌術后輔助化療方案的選擇方面也呈現多樣性，影響到術后輔助化療意義的判定。目前的研究報告大多采用較老的化療方案，或許隨著在晚期胃癌中新化療方案的問世，輔助化療的結果會得到一定的改善[1]。
四、 小結與展望
胃癌的發病率在全球范圍內仍屬前列，由于術后復發、轉移率較高，預后較差，術后輔助治療仍然是一個重要的研究課題。
從術后輔助化療的角度而言，盡管已經歷了數十年的研究，一些隨機研究和Meta 分析也顯示出一定的優勢性，但目前仍處于探索研究階段。
通常輔助化療的發展總是落后于晚期腫瘤的化療。目前對晚期胃癌的化療有了明顯的進步，一些新的化療藥物包括紫杉類、喜樹堿類、草酸鉑、新一代口服氟尿嘧啶類藥物如卡培他賓、S-1 等對晚期胃癌顯示出令人關注的療效。新聯合化療方案如DCF方案(多西紫杉醇＋DDP＋5-FU)、EOX 方案(EPI＋草酸鉑＋卡培他賓)等在許多II、III期臨床試驗中明確地表現出比既往方案更為優越的效果。隨著這些新方案在晚期胃癌中的研究日益成熟，將會逐漸進入輔助研究計劃，或許會在一定程度上有助于改善目前術后輔助化療的狀態[6]。
另外，作為腫瘤治療學中的一個重要領域，分子靶向治療將會在胃癌的治療發揮越來越重要的作用，因而對分子學預后因素、分子學療效預測因素的準確分析判定，將會成為胃癌治療研究中的一個重要方面，將會對胃癌的個體化治療無論是晚期還是輔助產生巨大的影響。
參考文獻（略）
編輯: yang 作者:丁香園通訊員
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