韓寶惠教授：肺癌個體化治療新境界
發布日期：2009-10-09 16:09 文章來源：醫學論壇報
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關鍵詞： 肺癌
韓寶惠
EGFR
NSCLC
vandetanib
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ASCO 2009專家視點之肺癌個體化治療新境界
上海交通大學附屬胸科醫院呼吸內科 韓寶惠
2009年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會的主題仍為近年來倡導的腫瘤個體化治療，但其內涵較以往更為深入和具體，正如大會主席希爾斯基（Schilsky）教授在其演講中所強調的，個體化治療不僅體現在不同的腫瘤，對同樣組織學類型的同種腫瘤也需要個體化治療。肺癌治療也是如此。本文對晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線及二線治療相關內容進行述評，以期加深對肺癌個體化治療的理解。
晚期NSCLC的一線治療
從本屆大會的主要內容看，目前的一個明顯趨勢是，眾多的臨床研究從入組開始即體現個體化治療理念，并將其作為研究目標之一。如果能夠合理選擇患者，新靶向藥物將有望為晚期NSCLC治療提供新手段，從而改善療效、提高患者生活質量。
患者選擇：EGFR突變
在非吸煙或輕度吸煙的亞裔晚期肺腺癌患者中，比較吉非替尼一線治療和紫杉醇聯合卡鉑一線化療的IPASS研究在本屆大會上仍然受到高度重視，日本的福岡（Fukuoka）公布了該研究的生物標志物分析結果。
此前公布的IPASS結果顯示，吉非替尼治療與紫杉醇聯合卡鉑化療相比，無進展生存（PFS）期、客觀有效（ORR）率和患者生活質量更為優越,兩組總生存（OS）期相似。此次Fukuoka報告的數據顯示，表皮生長因子受體（EGFR）突變患者接受吉非替尼治療的PFS顯著優于化療，而EGFR野生型患者服用吉非替尼疾病進展風險反而增加。在吉非替尼組，EGFR突變陽性患者的ORR達71.2%，EGFR野生型患者卻低至1.1%。在化療組，EGFR突變陽性患者的ORR為47.3%，EGFR野生型患者則為23.5%。
由此看來，一線靶向藥物選擇的關鍵是如何更準確、方便、有效地篩選出EGFR突變患者，這是一線EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療獲益的基本保證。對EGFR突變狀態不明的患者盲目使用這類靶向藥物，會增加EGFR野生型患者的疾病進展風險。然而,臨床上標本獲取率和EGFR突變檢測率仍然較低，制約了EGFR-TKI一線治療的應用。
西班牙學者羅塞爾(Rosell)也同樣證實了EGFR基因檢測的重要性。研究者檢測了2312例晚期NSCLC患者腫瘤組織的EGFR狀態,發現307例患者有EGFR第19外顯子缺失或第21外顯子點突變?；谶@部分患者中的193例資料進行分析，結果顯示：治療總有效率為71%,其中24例患者達到完全緩解；中位OS為22個月，中位疾病進展時間(TTP)為12個月。這些結果遠遠超過目前常規一線化療所取得的20%～30%有效率、5個月的TTP和11個月的中位OS。研究者還對患者外周血與組織EGFR突變進行分析，發現二者突變一致者占57%，對于組織學以及組織學和外周血均有突變者采用厄洛替尼治療的緩解率為67%。
上述研究同時強調了檢測EGFR突變對于實現個體化治療的重要性。基因檢測已經從實驗室進入臨床實踐,基于生物標志物檢測結果，合理選擇治療方案成為目前一線個體化治療的新思路，也將是今后肺癌臨床治療的新模式。
患者選擇：早發皮疹
本次會議公布了西妥昔單抗聯合化療一線治療晚期NSCLC的Ⅲ期隨機對照FLEX研究的分層分析結果。
該研究納入1125例初治ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，隨機給予順鉑+長春瑞濱（NP）方案聯合西妥昔單抗或單純NP方案治療,序貫西妥昔單抗維持治療。結果顯示,聯合治療組的中位OS為11.3個月,化療組為10.1個月，聯合治療使死亡風險降低了13%[風險比（HR）為0.87，P=0.044]。在接受聯合治療的患者中，有56%在治療3周內出現痤瘡樣皮疹,并可從中得到較大的生存益處,中位OS長達15.0個月,與無早發皮疹者（8.8個月）相比具有顯著差異(HR=0.631, P<0.001)。進一步分析顯示,患者出現皮疹與否與性別、體能狀態（PS）評分、吸煙、病理類型和分期無關,提示早發皮疹可能是患者從西妥昔單抗治療中獲益的獨立預測因子。在絕大多數患者為Ⅳ期的臨床研究中,獲得如此長的中位OS少有先例。但由于這是基于白種人的研究結果，故對亞裔包括中國患者是否適用尚不確定。
晚期NSCLC的二線治療
凡德他尼(vandetanib)是血管內皮生長因子受體、EGFR和RET信號通路多靶點抑制劑。美國赫博斯特（Herbst）公布的一項Ⅲ期臨床研究結果顯示，該口服靶向藥物與標準化療方案聯合用于晚期NSCLC二線治療有顯著臨床益處。
在這項研究中，1391例先前接受過化療的患者被隨機分成兩組，分別接受多西他賽聯合凡德他尼治療或多西他賽加安慰劑治療。結果顯示，凡德他尼組中位PFS為4.0個月，而對照組為3.2月(P<0.001)。凡德他尼組ORR為17%，安慰劑組為10%(P<0.001)。凡德他尼組的癥狀惡化時間也顯著改善（P<0.001)。在腺癌和鱗癌亞組中PFS也得到相似改善。
該研究顯示，凡德他尼可改善緩解率、PFS和生活質量，但并未改善OS。美國的埃德爾曼（Edelman）在評價這一臨床研究時指出，PFS在某些重要臨床研究中作為決定性的臨床試驗終點指標可能并不恰當，因其定義多變，屬于主觀終點指標，其唯一的優點在于它是藥物有效性的“純測量指標”。與之不同，OS是一種能夠準確測量的明確終點指標，不過其缺點可能是結果會受到后續治療“污染”。
另外，該研究也未揭示具體何種特定人群有可能從上述治療中得到最大益處。對于研發者和臨床醫師，該研究和其他靶向藥物臨床試驗結果提示，可能僅有一部分患者會因這些藥物受益，有一部分患者也會因此而受損。正如Edelman指出的，“在非選擇人群中進行Ⅲ期臨床試驗可能會得到試驗藥物無效的錯誤結論，即使在某些獲得陽性結果的臨床研究中，也不能排除那些可能獲益的人群接受無效的治療！”
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編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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