張力教授：非小細(xì)胞肺癌的篩查和一線治療
發(fā)布日期：2009-10-09 16:46 文章來源：互聯(lián)網(wǎng)
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關(guān)鍵詞： 非小細(xì)胞肺癌
張力
一線治療
篩查
西妥昔單抗
EGFR-TKI
培美曲塞
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《NCCN臨床實(shí)踐指南（2009版）》之專家視點(diǎn)——非小細(xì)胞肺癌
中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 張力
根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，肺癌已經(jīng)成為全球男性和女性的第一癌癥殺手，造成了沉重的社會負(fù)擔(dān)。肺癌也是我國發(fā)病率最高的癌癥，年發(fā)病率為35例/10萬人。今年，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）更新了《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南》（以下簡稱《指南》），并再度與中國合作推出《指南》中國版。中國非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）治療領(lǐng)域的相關(guān)專家與NCCN專家進(jìn)行了比較詳細(xì)的討論和交流，上海胸科醫(yī)院廖美琳教授擔(dān)任《指南》中國版修訂組長，筆者擔(dān)任執(zhí)筆。本文總結(jié)2009版《指南》的更新要點(diǎn)，供同道們參考。
肺癌CT篩查
2008版《指南》指出，專家組并不推薦將CT常規(guī)應(yīng)用于人群肺癌篩查。美國國立癌癥研究所（NCI）正在進(jìn)行一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，旨在比較低劑量螺旋CT與胸部X線攝影篩查對降低肺癌高危人群肺癌死亡率的作用，該研究已納入5.3萬例受試者，其數(shù)據(jù)分析預(yù)計(jì)于2010年完成。因此，2009版《指南》更新中增加了對該問題的陳述“由于現(xiàn)有數(shù)據(jù)不一致，有必要等待正在進(jìn)行的全國性試驗(yàn)獲得結(jié)論性數(shù)據(jù)，以明確肺癌CT篩查的相關(guān)獲益與危險(xiǎn)”，在獲得明確結(jié)論前尚不推薦在臨床實(shí)踐中常規(guī)開展CT篩查（3類推薦）。對于不能參加臨床試驗(yàn)或不適合參加試驗(yàn)的高危人群，則建議前往有經(jīng)驗(yàn)的癌癥中心征詢專業(yè)醫(yī)師的意見（包括放射學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、胸外科意見以及肺癌治療的一般性建議），探討CT篩查的潛在危險(xiǎn)和益處。如果進(jìn)行CT篩查，應(yīng)該遵循國際早期肺癌行動計(jì)劃（I-ELCAP）的篩查規(guī)程。
局部晚期NSCLC縱隔分期
局部晚期NSCLC是一組異質(zhì)性較大的疾病，在多學(xué)科治療中最為復(fù)雜、最具爭議性和挑戰(zhàn)性，其中最具挑戰(zhàn)性的問題是如何準(zhǔn)確地在治療開始前進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)分期。目前可用于NSCLC縱隔淋巴結(jié)分期的檢查方法包括CT、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射斷層成像（PET）、縱隔鏡檢查、經(jīng)支氣管內(nèi)鏡超聲檢查（EBUS）等。由于近年來PET與CT結(jié)合的PET-CT技術(shù)已經(jīng)在臨床上廣泛應(yīng)用，因此，在2009版《指南》中所有的“PET”均被“PET-CT”代替。但現(xiàn)有研究已經(jīng)證明，單純PET-CT檢查并不能取代病理組織學(xué)診斷，因此縱隔病理組織學(xué)活檢依然是縱隔淋巴結(jié)分期的金標(biāo)準(zhǔn)。
根治性術(shù)后NSCLC輔助化療
在2008版《指南》中對完全切除術(shù)后體力狀況良好的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者推薦以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案，對手術(shù)后有并發(fā)癥或不能耐受順鉑化療的患者推薦含卡鉑的化療方案（包括吉西他濱/卡鉑、多西他賽/卡鉑、吉西他濱/多西他賽和紫杉醇/卡鉑）。2009版《指南》更新中，在這類患者的化療方案中，吉西他濱/卡鉑、多西他賽/卡鉑、吉西他濱/多西他賽被刪除，僅保留了對紫杉醇/卡鉑方案的推薦。
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晚期NSCLC示意圖
晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC一線治療
培美曲塞/順鉑
JMDB研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在比較培美曲塞與吉西他濱分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示兩組總生存期（OS）相似，培美曲塞組的3/4級血液學(xué)毒性發(fā)生率更低。但預(yù)設(shè)亞組分析發(fā)現(xiàn)，在腺癌和大細(xì)胞癌亞組患者中，培美曲塞組OS顯著長于吉西他濱組（11.8個月對10.4個月，P=0.03）；在鱗癌亞組中，則吉西他濱組OS長于培美曲塞組（10.8個月對9.4個月，P=0.05）。基于該研究，2009版《指南》認(rèn)為培美曲塞/順鉑一線治療非鱗癌的療效優(yōu)于吉西他濱/順鉑，且毒性更低。
長春瑞濱/順鉑聯(lián)合西妥昔單抗
FLEX研究證實(shí)，在NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線化療中聯(lián)合西妥昔單抗能使所有組織學(xué)亞型患者的生存期顯著延長。西妥昔單抗聯(lián)合化療組患者的中位OS達(dá)11.3個月，1年生存率接近50%，單純化療組則分別為10.1個月和42%，聯(lián)合組死亡危險(xiǎn)降低了13%（HR=0.871，P=0.044）。因此，2009版《指南》推薦西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱/順鉑（NP）方案用于體力狀態(tài)評分（PS）為0～2分的局部進(jìn)展或復(fù)發(fā)性NSCLC的一線治療。不過在修訂中國版《指南》時，有專家認(rèn)為該方案雖在整體人群中有較好的療效，但缺乏足夠的亞洲人群數(shù)據(jù)或證據(jù)。
EGFR-TKI
在2008年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）大會上，有多項(xiàng)采用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）一線治療晚期NSCLC的研究公布結(jié)果。西班牙研究者報(bào)告，厄洛替尼單藥治療EGFR突變的晚期NSCLC患者（32%吸煙，25%非腺癌），有效率（RR）為73%，疾病進(jìn)展時間（TTP）為12個月，中位OS期長達(dá)24個月，其中EGFR第19外顯子缺失和第21外顯子突變者的OS分別達(dá)27個月和16個月。該研究的OS較化療延長了2～3倍，客觀有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于常規(guī)化療的30%～40%。此外，在TRIBUTE研究的不吸煙患者中，紫杉醇/卡鉑聯(lián)合厄洛替尼組的OS將近2年，較紫杉醇/卡鉑組顯著改善（22.5個月對10.1個月，P=0.01）。在TALENT研究中也觀察到了類似結(jié)果。因此，對于已知有EGFR基因敏感性突變或擴(kuò)增、不吸煙、晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，2009版《指南》推薦厄洛替尼作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療。同時，若患者明確存在KRAS突變，可考慮厄洛替尼之外的治療方案。
維持治療
根據(jù)以前的《指南》，一線化療4～6個周期達(dá)有效或穩(wěn)定的患者，需要停止治療接受隨訪，直到腫瘤復(fù)發(fā)后再接受二線治療。臨床上無論患者或是醫(yī)師對這種被動等待策略均不滿意。因此，研究者們一直在探索如何在一線治療取得腫瘤控制的基礎(chǔ)上進(jìn)一步延長無進(jìn)展生存期（PFS）或者OS。維持治療就是一種有前景的發(fā)展方向。在2008年的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、多中心、Ⅲ期臨床研究顯示，對于既往已接受4個周期含鉑類聯(lián)合化療方案的患者，培美曲塞維持治療的有效率（P=0.001）和PFS（4.3個月對2.6個月，P=0.00002）均顯著優(yōu)于安慰劑治療，尤其是對非鱗癌患者的初步研究結(jié)果顯示，OS延長了5個月（14.4個月對9.4個月，P=0.005）。因此，2009版《指南》推薦培美曲塞可用于一線含鉑類化療后無進(jìn)展的晚期非鱗狀細(xì)胞NSCLC患者的維持治療。
感想
《指南》進(jìn)入中國已經(jīng)有4個年頭了。從本人參與《指南》中國版修訂工作開始，就深深地感受到《指南》的制定與大量符合循證醫(yī)學(xué)規(guī)范的臨床研究證據(jù)是密不可分的。今年的《指南》中國版與英文版相比改動不大，從一個方面體現(xiàn)了我國肺癌工作者在臨床研究方面與國際上還有一定的差距，尚無法根據(jù)中國國情提出更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來修改《指南》。值得欣慰的是，今年的更新內(nèi)容中有些臨床研究也有我國學(xué)者的參與和貢獻(xiàn)。在《指南》中國專家組討論中，中國工程院院士孫燕教授表示，希望通過《指南》的宣傳和推廣，推動開展以中國研究者為主導(dǎo)的國際多中心臨床研究，或由中國研究者發(fā)起符合中國國情的臨床研究。相信通過我國廣大腫瘤工作者的共同努力，在不久的將來，中國研究者參與的國際多中心臨床研究結(jié)果會被《指南》更多地引用，在《指南》中國版修訂過程中會采納更多的中國臨床研究結(jié)果。
編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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