《NCCN臨床實踐指南（2009版）》之專家視點：非霍奇金淋巴瘤
發布日期：2009-10-09 16:54 文章來源：醫學論壇報
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關鍵詞： 非霍奇金淋巴瘤
NCCN
指南
2009
乙肝
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《NCCN臨床實踐指南（2009版）》之專家視點：非霍奇金淋巴瘤
北京大學臨床腫瘤學院 北京腫瘤醫院淋巴腫瘤科 宋玉琴 朱軍
《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）非霍奇金淋巴瘤（NHL)臨床實踐指南（2009版）》（以下簡稱《指南》）比較重要的內容更新涉及三方面：引入成熟B細胞和T/NK細胞淋巴瘤免疫表型診斷流程圖、原發皮膚B細胞淋巴瘤診療、乙型肝炎病毒（HBV）復燃診治。
NHL免疫表型診斷流程
為了以最佳性價比和更快捷的流程進行淋巴瘤病理分型、提高確診率，《指南》增加了NHL的免疫表型診斷流程圖，這也是NCCN的NHL指南首次納入病理診斷流程。
B細胞淋巴瘤
按照該診斷流程，首先應該辨別淋巴瘤細胞的B細胞或T細胞來源。B細胞抗體（CD19、CD20、CD79a、PAX5）陽性者，可根據腫瘤細胞大小和形態分為小B細胞、中等B細胞、大B細胞和原發皮膚B細胞四組，各組再依據免疫組化結果進一步分型。
⒈小B細胞組包括慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、濾泡淋巴瘤（FL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、脾邊緣區淋巴瘤（SMZL）、結外邊緣區淋巴瘤（MALT型）、結內邊緣區淋巴瘤（NMZL）、毛細胞白血病（HCL）和淋巴母細胞淋巴瘤（LPL），檢測CD5、CD10、CD23、CD25、CD103可鑒別。
⒉中等B細胞組包括彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、MCL-母細胞樣變異型、伯基特（Burkitt）淋巴瘤（BL）以及介于DLBCL和BL之間難以分型的B細胞淋巴瘤（U-DLBCL/BL），檢測CD5、CD10、BCL2、BCL6、IRF4/MUM1、Ki-67可鑒別。
⒊大B細胞組包括2008年《WHO淋巴系統惡性腫瘤分類》中其他DLBCL亞型、MCL-多形性變異型，以及介于DLBCL和經典霍奇金淋巴瘤之間難以分型的B細胞淋巴瘤（U-DLBCL/CHL）,檢測CD5、CD10、BCL6、IRF4/MUM1可明確分型。
⒋原發皮膚B細胞淋巴瘤包括原發皮膚邊緣區淋巴瘤（CMZL）、原發皮膚濾泡中心性淋巴瘤（PCFCL）和原發皮膚DLBCL腿型，除了檢測CD10、BCL2、BCL6、IRF4/MUM1，還推薦檢測濾泡樹突細胞標志CD21/CD23，PC-DLBCL腿型呈CD21/CD23（-）。
T/NK細胞淋巴瘤
T細胞抗體（CD2、CD3、CD5、CD7）陽性、B細胞抗體陰性者，可根據腫瘤細胞形態和發病部位分為間變細胞型、皮膚型（非間變細胞性）、結外型（非皮膚性）、結型四組。
⒈間變細胞型包括：間變淋巴瘤激酶（ALK）+間變大細胞淋巴瘤（ALCL）、ALK-ALCL、成人T細胞白血病/淋巴瘤-間變大細胞型（ATLL）、腸病相關T細胞淋巴瘤（EATL）、原發皮膚CD30+T淋巴細胞增生性疾?。↙PD，包括淋巴瘤樣丘疹病和原發皮膚間變大細胞淋巴瘤），推薦檢測CD30、CD15、PAX5、ALK、EBV及其編碼的小RNA（EBV-EBER）鑒別之。
⒉皮膚型（非間變細胞性）：包括LPD、蕈樣霉菌病/Sezary綜合征（MF/SS）、皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤、原發皮膚γδT細胞淋巴瘤（γδTCL）、原發皮膚CD8+侵襲性嗜表皮細胞毒T細胞淋巴瘤（AECTCL）、原發皮膚CD4+中/小T細胞淋巴瘤、結外NK/T細胞淋巴瘤鼻型（ENKTCL）、外周T細胞淋巴瘤非特指型（PTCL-NOS）、母細胞漿細胞樣樹突細胞腫瘤（BPDC），檢測CD2、CD5、CD7、CD4、CD8、CD30、CD56、βF1、細胞毒顆粒蛋白（如穿孔素、顆粒酶B、TIA1）、EBV-EBER可鑒別。
⒊結外型（非皮膚性）：包括ENKTCL、EATL、肝脾T細胞淋巴瘤（HSTCL）和PTCL-NOS，檢測CD5、CD7、CD4、CD8、CD30、CD56、βF1、細胞毒顆粒蛋白、EBV-EBER可鑒別。
⒋結型：包括ATLL、血管免疫母T細胞淋巴瘤（AITL）和PTCL-NOS，檢測CD10、BCL6、PD1、CD4有助于鑒別。
體會
2001年《WHO淋巴系統惡性腫瘤分類》的問世極大地促進了淋巴瘤基礎、病理和臨床研究的發展。2008年新的WHO分類系統更為詳盡復雜，淋巴瘤被進一步細化為近80種病理類型。由此，臨床醫師和病理學家產生了新的困惑：是否有必要進行如此繁復的分類？該分類對臨床治療是否有實際指導意義？如何以最簡潔的流程和最低的費用為患者提供最準確的診斷，并符合目前臨床的實際診治需求？
例如，2008年的WHO分類雖然將DLBCL分為16種亞型，但是目前僅有原發縱隔大B細胞淋巴瘤和原發中樞神經系統DLBCL的臨床特征和預后具有明顯的異質性，因此其治療原則和方案有別于其他亞型。原發皮膚B細胞淋巴瘤雖然少見，但是CMZL和PCFCL具有良好的預后，對其鑒別診斷有助于在提高治愈率的同時降低治療強度，改善患者生活質量。外周T細胞淋巴瘤幾個主要亞型的臨床治療進展緩慢，基本局限于CHOP或CHOP類方案，預后也沒有根本性改善，對這一組患者是否需要按照WHO分類細化病理分型有待商榷。
應該看到，盡管《指南》提出了NHL的免疫表型診斷流程，但是其與目前的臨床實際需求尚有較大差距。假以時日，或許大部分NHL的臨床治療將會依據病理亞型逐漸特異化，但是這是一條漫漫長路，需要臨床醫師和病理醫師共同求索。
原發皮膚B細胞淋巴瘤的診療
原發皮膚B細胞淋巴瘤是指病灶局限于皮膚、未侵及其他部位的B細胞淋巴瘤。
CMZL、PCFCL表現為皮膚紅色斑丘疹、結節，潰瘍罕見。CMZL病灶多見于四肢，PCFCL則多見于頭部。這兩種類型的皮膚B細胞淋巴瘤均呈惰性病程，進展緩慢，可自發緩解。可單純觀察或給予局部治療，也可給予利妥昔單抗和干擾素治療。對病變廣泛者可進行化療，治療強度不宜過大，如侵及皮膚以外部位則應遵循FL的治療原則。10年總生存率（OS）>90%。
PC-DLBCL腿型預后較差，10年OS低于50%，應給予積極治療。局部病變可行局部放療±化療，病變廣泛者可全身化療±局部放療，推薦給予R-CHOP方案。若侵及皮膚以外部位應遵循DLBCL的治療原則。
乙肝病毒復燃的防治
《指南》指出，乙肝病毒表面抗原（HBsAg）或乙肝病毒核心抗體（HBcAb）陽性的淋巴瘤患者，在化療和利妥昔單抗治療期間易發生HBV再激活、肝功能異常甚至肝衰竭死亡，因此應該監測病毒負荷量并預防性給予抗病毒治療?？蛇x擇拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋等藥物治療，治療期限尚不明確，但是在化療或利妥昔單抗治療結束6個月內均屬于HBV再激活高危期。尚未發現丙型肝炎病毒負荷量升高對化療和利妥昔單抗治療的不利影響，但是仍然建議監測病毒負荷量。
體會
利妥昔單抗和（或）化療后導致HBV病毒再激活的病例時有發生，很多文獻也報告淋巴瘤合并HBV感染的發生率明顯高于其他腫瘤。因此，根據作者醫院的經驗，推薦在治療前對所有淋巴瘤患者進行感染篩檢，HBsAg+或HBcAb+的患者應該預防性接受抗病毒治療，并常規檢測乙肝病毒負荷量，HBV DNA拷貝數＜104/μl是接受利妥昔單抗和（或）化療的安全底線。在抗腫瘤治療全程及化療結束后至少半年內，仍應持續抗病毒治療和監測HBV DNA拷貝數。
其他
在關于CLL/SLL的更新方面，《指南》將“B淋巴細胞計數＜5×109/L、符合CLL免疫表型、淋巴結＜1.5 cm、無貧血及血小板減少”定義為單克隆性B淋巴細胞增多癥，建議予以觀察，但其中約1/3的病例可進展為CLL。既往認為，CLL的高危因素主要包括Rai分期、淋巴細胞倍增時間、β2微球蛋白（β2-MG）以及骨髓侵及情況?，F在認為免疫球蛋白重鏈可變區（IgVH）基因突變狀態以及細胞遺傳學異常更具有預后價值，尤其是染色體17p缺失（17p-）。64%的17p-患者存在p53突變，這種突變會影響氟達拉濱和噴司他丁的療效，患者中位生存時間僅32個月，顯著低于其他CLL患者。因此，《指南》依據CLL患者有無17p-分別制定了治療策略和方案，對17p-細胞數>20%的患者首選臨床試驗。
編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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