李進教授：貝伐單抗在結直腸癌治療中的最新研究結果
發布日期：2009-10-09 17:17 文章來源：中國醫學論壇報a>
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關鍵詞： 李進
結直腸癌
貝伐單抗
ASCO
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2009 ASCO貝伐單抗在結直腸癌治療中的最新研究結果
復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科 李進
第45屆美國臨床腫瘤學年會（ASCO）公布了貝伐單抗（Avastin）結直腸癌治療領域的多項研究，其內容涉及轉移性結直腸癌的治療、生物標志物與療效的關系以及輔助治療等方面。作為轉移性結直腸癌治療最重要的單克隆抗體之一，貝伐單抗最新臨床研究數據備受矚目。
貝伐單抗在轉移性結直腸癌治療方面的進展
ASCO 2009會議公布了兩項貝伐單抗研究結果。Ⅲ期AGITG MAX研究比較卡培他濱單藥與卡培他濱＋貝伐單抗±絲裂霉素C一線治療對轉移性結直腸癌的療效及安全性。
結果顯示，卡培他濱聯合貝伐單抗±絲裂霉素C可顯著延長無進展生存期（PFS，5.7個月對8.5個月，P＜0.001；5.7個月對8.4個月，P＜0.001）；同時，3種治療方案均顯示出較好的安全性。盡管總生存（OS）在三組中沒有顯著差異，但三個月的PFS的增加已經有顯著的優勢。
據此，研究者認為，在卡培他濱的基礎上加用貝伐單抗治療轉移性結直腸癌，可帶來顯著的PFS獲益，且患者耐受性好，可作為一種轉移性結直腸癌治療的備選方案。
MEXICO研究則對貝伐單抗+XELIRI（卡培他濱+伊立替康）與貝伐單抗+FOLFIRI（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+伊立替康）方案的轉移性結直腸癌療效及安全性進行了比較。
該研究將145例轉移性結直腸癌患者納入研究，并隨機給予貝伐單抗+XELIRI或貝伐單抗+FOLFIRI治療。結果顯示，兩種治療方案PFS及OS均達到9個月及23個月，且不良反應與既往報道相近，兩組間無顯著差別。該研究提示，如果與貝伐單抗聯合應用，XELIRI或FOLFIRI方案均可考慮。
分子標志物對貝伐單抗療效的預測
分子標志物K-ras基因狀態是近年來最重要的研究熱點。已經有明確的證據證明，抗表皮生長因子受體（EGFR）單克隆抗體的療效具有選擇性，只有K-ras野生型轉移性結直腸癌患者對其有臨床療效反應。另外，抗EGFR單克隆抗體對BRAF基因突變的患者是否有效果也未有肯定答案。貝伐單抗在轉移性結直腸癌一線及二線治療中均可延長患者生存期，在一線治療中，與伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（IFL）方案+安慰劑相比，IFL+貝伐單抗使中位PFS（10.6個月對6.2個月）和中位OS（20.3個月對15.6個月）顯著延長（P均＜0.001)。因此，K-ras基因是否也對貝伐單抗耐藥并影響其療效就成為臨床醫生下一步關注的問題。近期研究證實，與西妥昔單抗不同，當貝伐單抗與IFL聯合用于轉移性結直腸癌一線治療時，無論患者K-ras、BRAF、p53基因是否突變，均可得到生存獲益。AVF2107g研究表明，對于K-ras野生型患者，貝伐單抗+IFL與IFL+安慰劑相比可使中位PFS延長6.1個月，使中位OS延長10個月以上；而在K-ras突變型患者中，貝伐單抗+IFL仍能使中位PFS及中位OS分別延長3.8個月和6.3個月。由于貝伐單抗針對VEGF,貝伐單抗治療者的臨床獲益不受K-ras基因狀態的影響。對臨床上確證有K-ras基因突變的患者，建議聯合應用貝伐單抗。
貝伐單抗輔助治療結腸癌
此次ASCO的年會中，美國阿勒格尼總醫院的諾曼?沃爾馬克（Norman Wolmark）教授報告了Ⅲ期美國國家乳腺和結腸外科輔助治療計劃（NSABP）C-08研究的3年隨訪結果。
該研究從2004年9月至2006年10月間，共納入2710例Ⅱ期或Ⅲ期結腸癌患者（其中，Ⅱ期結腸癌占24.9%）；手術后隨機給予12個周期的奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（mFOLFOX6）方案，或mFOLFOX6+1年貝伐單抗聯合方案輔助治療；研究主要終點為無病生存期（DFS）。
NSABP C-08研究中位隨訪3年總體結果顯示，聯合貝伐單抗組和單獨化療組的DFS率分別為77.4%和75.5%（HR=0.89，P=0.15），即±貝伐單抗對于DFS無顯著影響。
該研究分階段核查數據顯示，貝伐單抗聯合化療隨訪1年期內（即貝伐單抗治療期內），貝伐單抗較單純化療顯著改善結腸癌患者DFS達67%（HR=0.60，P=0.0004）；而隨著隨訪時間延長，該DFS獲益逐漸減少：隨訪第3年，貝伐單抗組較單純化療組，DFS改善僅為15%（HR=0.87，P=0.08）。
面對這一陰性結果，持悲觀態度的學者認為可以斷定貝伐單抗對結腸癌術后輔助治療無益。但仔細對該研究結果進行系統分析后不難發現：隨訪1年期內，貝伐單抗聯合化療方案存在一過性延長DFS率作用，而貝伐單抗的用藥時間恰好是一年。這一結果似乎提示人們，如果延長貝伐單抗用藥時間就有可能從結腸癌輔助治療的三年無病生存中獲益。
根據這一研究結果的提示，貝伐單抗對VEGF的抑制作用可能存在時間依賴性，目前就斷定貝伐單抗無助于輔助化療尚為時過早。
Wolmark教授表示，NSABP C-08研究各隨訪時間點結果的差異提示，未來有必要開展臨床研究對更長期（如2年治療期）應用貝伐單抗進行結腸癌輔助療效評價。
貝伐單抗治療展望
貝伐單抗以VEGF為作用靶點，通過阻斷血管形成遏制腫瘤生長。目前，對于晚期結直腸癌、晚期非小細胞肺癌、乳腺癌和腎細胞癌，與傳統化療聯合均使PFS和OS有進一步延長。在攻克腫瘤的道路上，貝伐單抗的成功研發無疑具有里程碑意義。
隨著大型臨床研究數據的進一步補充，人們期待貝伐單抗在結直腸癌治療領域更出色的表現，特別是在輔助治療方面仍需要進一步研究以提供充足的循證醫學證據。而在分子標志物上的重大發現可以為貝伐單抗用藥提供個體化治療的參考，是未來數年內發展的方向。
編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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