點評各大研究：2009 ASCO GI(胃腸腫瘤) 新視點
發布日期：2009-10-09 17:22 文章來源：中國醫學網
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關鍵詞： 胃腸腫瘤
FLAGS
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術前化療研究
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2009 ASCO GI(胃腸腫瘤) 新視點
FLAGS研究：S-1一線治療晚期胃癌不比5-FU優越
替吉奧（S-1）是一種新型口服氟尿嘧啶復方制劑，是目前日本晚期胃癌的標準治療藥物。FLAGS（晚期胃癌一線治療研究）是一項全球多中心隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，也是第一項在日本以外的西方國家進行的大規模Ⅲ期臨床試驗。該研究旨在證明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+順鉑方案（CS）的療效優于目前的標準治療方案——5-氟尿嘧啶（5-FU）+順鉑方案（CF），即優效性檢驗，以期向美國FDA申請將S-1作為晚期胃癌的標準治療藥物。
該研究共入組1053例患者，隨機給予CS治療或CF治療。CS組用藥方案為：第1天順鉑75 mg/m2，第1~21天S-1 25 mg/m2，4周為1個療程，共6個療程。CF組用藥方案為：第1天順鉑100 mg/m2，5-FU 1000 mg/m2持續靜脈滴注5天，4周為1個療程，共6個療程。主要研究終點是總生存（OS）的優效性，次要終點是無進展生存（PFS）的優效性和安全性。
FLAGS被認為是2009 ASCO GI最重要的研究，其結果表明，S-1組中位OS與5-FU組無顯著差異（8.6個月對7.9個月，HR=0.95，P=0.1983），PFS結果也很相似（4.8個月對5.5個月（HR=0.99，P=0.9158）。因此，FLAGS是一個陰性結果的研究，沒有達到主要或次要研究生存終點，即沒有達到FDA批準S-1作為晚期胃癌標準治療藥物的要求。
在FLAGS中S-1采用了較低劑量，這是因為西方人群對S-1的耐受性較低。與會專家對S-1在東西方人群中耐受性的差異進行了討論，認為S-1主要的抗瘤活性成分替加氟在體內的代謝酶是細胞色素P450 2A6（CYP 2A6），該酶在人種的分布有明顯差異，在西方高加索人種中的含量明顯高于亞洲人種，這可能是東西方人群對S-1耐受性不同的原因。而另一種新型口服氟尿嘧啶制劑卡培他濱（希羅達）的主要體內代謝酶是胸苷酸磷酸化酶（TP酶），該酶在體內分布的人種差異性較小，因此能在全球東西方人群中取得較一致的治療結果。由于TP酶是卡培他濱等5-FU前提藥的代謝關鍵酶，可影響這些藥物的化療敏感性，因此有些臨床醫生有一種疑惑，就是在使用卡培他濱等藥物前，是否需要檢測腫瘤組織的TP酶含量？與會專家對此也展開討論并達成一致共識，認為臨床不必檢測組織TP酶來決定是否使用卡培他濱等藥物，因為已有大量研究數據表明，TP酶在多數實體腫瘤中廣泛表達，尤其是胃腸腫瘤；而且，目前TP酶的檢測方法較多，缺乏統一標準，在臨床中的應用也因此受到了限制。
PROMID試驗：長效奧曲肽能有效控制消化道轉移性NET的疾病進展
在德國進行的PROMID研究招募了85例消化道轉移性神經內分泌腫瘤（NET）患者，隨機接受長效奧曲肽（30 mg/月，共18個月）或安慰劑治療，直至腫瘤進展或死亡，以觀察長效奧曲肽的抑瘤效果。
結果表明，與安慰劑相比，長效奧曲肽組疾病進展時間（TTP）顯著延長（14.3個月 對6個月，HR=0.33，P=0.000037）；治療6個月后，疾病穩定率（控制率）在奧曲肽組和安慰劑組分別為64％和37.2%。PROMID試驗首次證明了長效奧曲肽能抑制NET的腫瘤生長，延緩腫瘤進展，轉移性消化道NET患者接受治療后疾病進展風險減少67％，幾乎2/3的患者在治療6個月后達到疾病穩定狀態。
PETACC 3分子分析：結腸癌分子標志物的預后價值具有分期特異性
有一種假設認為，結腸癌的不同分期代表了同一疾病連續進展的不同階段，比如，從Ⅰ期進展到Ⅱ期再到Ⅲ期；而與此相對的另一種假說則認為，不同分期的結腸癌實際上代表了不同的疾病本質或疾病實體，而非同一疾病實體的不同階段。在歐洲開展的PETACC 3試驗分子分析則為后一種假說提供了依據。
PETACC 3試驗以1564例Ⅱ期/Ⅲ期結腸癌患者為對象，分析了P53、TS、SMAD4、MSI、 18qLOH、hTERT、KRAS和BRAF等分子標志物的突變率及其預后價值。結果發現，某些標志物在Ⅱ/Ⅲ期結腸癌中的突變率確實有顯著差異，對不同期別的結腸癌預后價值也不盡相同。比如，MSI的高發生率僅與Ⅱ期結腸癌預后不良顯著相關，而對Ⅲ期結腸癌無預后價值；P53則與之相反。而KRAS及BRAF突變率則對Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌均無預后價值。
該研究的結果表明，結腸癌的不同分子標志物具有分期特異性的預后價值，Ⅱ期和Ⅲ期結腸癌可能從一開始就是不同的疾病實體，作者建議應該考慮這樣一種可能性，即不同分期的結腸癌可能代表了不同的疾病本質而不是同一疾病的不同階段。
STEPP研究：預防性治療能顯著減少抗EGFR靶向藥物的皮膚毒性
皮疹是抗表皮生長因子受體（EGFR）靶向藥物的常見皮膚毒性反應，不但影響患者生活質量，也因減量或停藥影響治療，對此應進行預防性治療還是反應性治療（皮疹發生后才治療）尚無定論。STEPP（帕尼單抗皮膚毒性評估方案）研究招募了95例接受帕尼單抗治療的晚期結腸癌患者，隨機給予針對皮疹的預防性治療或反應性治療，治療措施包括皮膚保濕劑、防曬膏、局部皮質醇軟膏（1%氫化可的松軟膏）、口服強力霉素（100 mg，每天2次）等，共治療6周。預防性治療在首劑帕尼單抗前1天開始，反應性治療則在皮疹發生后由醫生決定開始治療的 時間。結果表明，在預防性治療后，20以上的皮膚毒性減少了50%，而且患者耐受性良好，不影響靶向藥物的療效，生活質量也獲明顯改善。研究者建議，在準備開始抗EGFR靶向治療時，就應開始積極的針對皮膚毒性的預防性治療。
術前化療研究：術前長療程化療增加肝轉移切除術后肝功能不全風險
來自美國M.D.安德森（Anderson）癌癥中心的一項研究探討了術前化療對結直腸癌肝轉移切除術治療結局（病理緩解率和肝功能儲備）的影響，219例患者在FOLFOX（奧沙利鉑+5-FU靜滴+亞葉酸鈣）±貝伐單抗化療后接受肝轉移瘤切除術，評價術前不同療程的化療（1~8程，157例；9程以上，62例）對治療結局的影響。
結果表明，長、短療程化療的顯效率（完全緩解＋明顯緩解）分別為55%和57%（P=0.738）；不論長、短療程，FOLFOX＋貝伐單抗是顯著提高顯效率的關鍵（P分別為0.0011和0.00017）；而長、短療程化療導致的肝毒性則有顯著差異，肝竇損傷的發生率分別為42%對26%（P=0.017），肝功能儲備不足的發生率分別為11%對4%（P=0.035）。研究結論認為，化療方案的組成是影響療效的關鍵，在FOLFOX基礎上聯合貝伐單抗可顯著提高化療緩解率；而術前的長療程化療不但不能提高緩解率，而且由于化療所致的肝毒性增加了術后肝功能不全的發生風險，因此，結直腸癌肝轉移的術前化療不宜超過4個月。
CELIM試驗：西妥昔單抗聯合FOLFOX / FOLFIRI顯著提高肝轉移切除率
來自德國的CELIM研究旨在評價西妥昔單抗聯合FOLFOX（56例）/FOLFIRI（伊立替康+5-FU +亞葉酸鈣，55例）一線治療初始不可切除的結直腸癌肝轉移的療效，主要研究終點是轉化性化療后肝切除率。在化療8個療程（4個月）后行切除術，仍不能切除者每4個療程評估一次可切除性。
結果發現，治療有效率為75%（FOLFOX組85%，FOLFIRI組66%），KRAS野生型的有效率高達79%，肝切除率為42%（FOLFOX組40%，FOLFIRI組43%），R0切除率為35%（FOLFOX組37%，FOLFIRI組34%）。
結論認為，西妥昔單抗聯合標準化療方案對不可切除的結直腸癌肝轉移具有很好的療效，能取得較高的肝轉移瘤切除率。在初始不可切除的肝轉移患者中，CELIM研究獲得了迄今為止最高的治療反應率和轉化后肝切除率，提示在處理僅局限于肝的轉移性結直腸癌時，應牢記現代化療方案聯合靶向生物制劑能獲得最高的治療反應率，從而讓相當部分不可切除患者轉化為可切除患者，獲得治愈的機會。
編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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