何友兼教授：結(jié)直腸癌治療進展評析
發(fā)布日期：2009-10-09 18:30 文章來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報
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關(guān)鍵詞： 何友兼
結(jié)直腸癌
ASCO
進展
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ASCO 2009專家視點之結(jié)直腸癌治療進展評析
中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科 何友兼 王風(fēng)華
第45屆美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上有關(guān)結(jié)直腸癌的研究涉及診斷、術(shù)前新輔助化療、術(shù)后輔助化療、姑息化療、放療、靶向治療、個體化治療等多個方面，本文就其中主要進展作一述評。
早期結(jié)腸癌
mFOLFOX6+貝伐單抗未改善3年DFS
目前美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦，對結(jié)腸癌患者術(shù)后予以mFOLFOX6[奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸鈣（LV）]方案治療。
探討mFOLFOX6加貝伐單抗輔助治療能否延長Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌患者無病生存（DFS）的NSABP C-08研究，其中位隨訪36個月的結(jié)果顯示，聯(lián)合組2年DFS顯著優(yōu)于對照組（P=0.02），但兩組3年DFS無顯著差異（77.4%對75.5%）。患者耐受性良好，貝伐單抗組高血壓和疼痛的發(fā)生率顯著增加，但穿孔、出血和血栓形成的發(fā)生率未見增加。今后可考慮進一步開展關(guān)于延長貝伐單抗輔助治療時間的臨床研究。
基于預(yù)后相關(guān)基因的復(fù)發(fā)風(fēng)險評分可預(yù)測預(yù)后
目前推薦對高危Ⅱ期結(jié)腸癌患者考慮給予術(shù)后輔助化療。然而，個體化治療的選擇僅依靠臨床和病理特征是不夠的。本次會議上，科爾（Kerr）首次報告了根據(jù)腫瘤標(biāo)本基因表達所建立的復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測模型用于評價此類患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的結(jié)果。
研究者通過收集4項臨床研究（NSABP C-01/C-02、CCF、NSABP C-04、NSABP C-06）中1851例患者的資料，建立了預(yù)后和預(yù)測評分模型，并應(yīng)用Ⅲ期QUASAR研究中1436例Ⅱ期結(jié)腸癌患者進行模型驗證。其中位隨訪6.6年的結(jié)果顯示，基于7個預(yù)后相關(guān)基因（FAP、INHBA、BGN、Ki-67、C-Myc、MYBL2、GADD
-45B）建立的復(fù)發(fā)風(fēng)險評分，可預(yù)測無復(fù)發(fā)生存（RFS）期、DFS及總生存（OS）期。該模型與患者臨床或病理特征如腫瘤分期和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）表達狀況結(jié)合后，可更精確地預(yù)測Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后。但基于療效相關(guān)基因建立的模型未能預(yù)測5-FU/LV的療效。
分子標(biāo)志物可特定預(yù)測不同分期患者預(yù)后
伴MSI高表達的結(jié)腸癌患者校正分期后的預(yù)后較伴微衛(wèi)星穩(wěn)定性（MSS）者更好，但MSI對接受5-FU聯(lián)合伊立替康治療的結(jié)腸癌患者預(yù)后的指導(dǎo)作用尚不明確。
PET-ACC3-EORTC40993
SAKK60/00研究顯示，對于Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者，5-FU/LV±伊立替康輔助化療的5年DFS無顯著差異。本屆會議上公布了該研究的兩項轉(zhuǎn)化性研究結(jié)果。
泰帕（Tejpar）等發(fā)現(xiàn)，對于MSI高表達伴年齡<60歲、高T分期、低N分期、高分化和腫瘤原發(fā)右半結(jié)腸等臨床特征的結(jié)腸癌患者，MSI可較好地預(yù)測Ⅱ～Ⅲ期患者的RFS和OS，尤其是Ⅱ期患者。MSI對于5-FU化療者的預(yù)后預(yù)測作用仍不明確，但對伊立替康治療者的預(yù)后未能顯示明顯的預(yù)測作用。羅斯（Roth）等發(fā)現(xiàn)，18qLOH、p53高表達、TS高表達、SMAD4缺失、高MSI、T分期、N分期、腫瘤分級、年齡<60歲、性別、治療方案、腫瘤原發(fā)部位等是Ⅱ期患者的獨立預(yù)后指標(biāo)，N分期、T分期、SMAD4缺失和P53高表達是Ⅲ期患者的獨立預(yù)后指標(biāo)。因此針對不同分期結(jié)腸癌，分子標(biāo)志物有其特定的預(yù)后預(yù)測價值，推斷不同分期的腫瘤可能代表不同的疾病狀態(tài)。
2年DFS可作為輔助化療的研究終點
薩金特（Sargent）等報告了有關(guān)ACCENT研究的最新結(jié)果。
該研究收集了1997-2002年間6項大型Ⅲ期研究的入組患者資料，其中MOSAIC研究和NSABP C-07研究采用以奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案的輔助化療，CALGB 89803研究和PETACC-3研究采用以伊立替康為基礎(chǔ)方案的輔助化療，NSABP C-06研究和X-ACT研究采用以口服氟尿嘧啶類藥物為基礎(chǔ)方案的輔助化療，共涉及12676例患者。
中位隨訪6年的結(jié)果顯示，DFS是Ⅲ期結(jié)腸癌患者的有效研究終點，與Ⅱ期患者相比，Ⅲ期結(jié)腸癌患者的DFS與OS之間有更好的一致性，進一步證實了既往ACCENT研究的結(jié)果。2年、3年DFS均可預(yù)測Ⅲ期結(jié)腸癌患者5年、6年OS，提示2年DFS作為結(jié)腸癌輔助化療的研究終點也是合適的。
轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌
KRAS突變狀態(tài)與含帕尼單抗方案療效相關(guān)
“個體化癌癥醫(yī)療”是本屆ASCO年會的主題。就結(jié)直腸癌來說，部分臨床研究開展了生物分子標(biāo)志物的檢測，以期尋找良好的預(yù)后和預(yù)測指標(biāo)來指導(dǎo)個體化治療的選擇。
帕尼單抗目前被批準(zhǔn)單藥用于標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。兩項Ⅱ期臨床研究（20060314和PRECEPT）分別探討了KRAS基因突變狀態(tài)與帕尼單抗+FOLFIRI（伊立替康+5-FU/LV）一線、二線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌療效間的關(guān)系。
20060314研究納入142例初始化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。結(jié)果顯示，40%的患者存在KRAS基因突變，帕尼單抗+ FOLFIRI方案一線治療的總有效率為44%，其中KRAS野生型患者為47%，突變型患者為29%。
PRECEPT研究納入109例以5-FU或奧沙利鉑為基礎(chǔ)方案聯(lián)合貝伐單抗治療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。結(jié)果顯示，41%的患者存在KRAS基因突變，帕尼單抗+FOLFIRI二線治療的總有效率為22%，其中KRAS野生型和突變型患者的有效率分別為25%和16%，OS則分別為50周和31周。
以上兩項研究均顯示，KRAS基因的突變狀態(tài)與帕尼單抗+FORFIFRI方案療效之間存在相關(guān)性，其中KRAS野生型患者對化療更敏感、生存獲益更多，但KRAS突變狀態(tài)與治療毒性無關(guān)。
局部晚期直腸癌
術(shù)前新輔助放化療方案仍在探索中
對于局部晚期（T3～4）直腸癌，目前標(biāo)準(zhǔn)治療推薦術(shù)前同步放化療（化療采用5-FU持續(xù)靜脈滴注），但最佳放療劑量、化療藥物和放化療聯(lián)合方式的選擇等仍在探索中。本屆ASCO會議報告了2項相關(guān)的大型Ⅲ期研究結(jié)果。
在5-FU基礎(chǔ)上加用每周奧沙利鉑方案用于局部晚期直腸癌術(shù)前同步放化療的STAR-01研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)前化放療療效評價及病理學(xué)完全緩解率（pCR，均為16%）無顯著差異。雖然加入奧沙利鉑后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率有所降低，但3～4級毒性增加（24%對8%，P<0.001)，因此目前尚無證據(jù)支持奧沙利鉑聯(lián)合5-FU用于局部晚期直腸癌的術(shù)前放化療。
納入590例T3～4N0～2M0期直腸腺癌患者的ACCORD12/0405研究將患者隨機分為2組：A組為卡培他濱+同步放療（45 Gy/25次/5周）；B組為卡培他濱+奧沙利鉑（50 mg/m2/周）+同步放療（50 Gy/25次/5周），放化療結(jié)束后6周轉(zhuǎn)手術(shù)治療。
結(jié)果顯示，對于局部晚期結(jié)直腸癌，兩組的總有效率無顯著差異，B組的pCR較A組高（19%對14%），3～4級毒性反應(yīng)發(fā)生率增加（25%對11%，P<0.0001)，但未影響手術(shù)時機，也未增加術(shù)后并發(fā)癥。該研究提示，50Gy/25次/5周的同步放療方案值得進一步研究。
編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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