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郭軍教授：2009ASCO黑色素瘤最新研究進(jìn)展
發(fā)布日期：2009-10-11 15:53 文章來源：醫(yī)師報(bào)
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關(guān)鍵詞： 郭軍
黑色素瘤
ASCO
熱點(diǎn)
靶向
Kit
PLX4032
基因
點(diǎn)擊次數(shù)：
北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院 北京腫瘤醫(yī)院 郭軍
自1804年Rene Laenneic 第一次提出黑色素瘤是一種特殊的實(shí)體腫瘤，到1840年Samuel Cooper將進(jìn)展期黑色素瘤稱為“無法治療”的疾病，時(shí)間已經(jīng)過去了200多年。在兩個(gè)多世紀(jì)的摸索中，對(duì)于晚期黑色素瘤來說，除了化療藥物如達(dá)卡巴嗪和替莫唑胺之外，幾乎沒有任何對(duì)抗這一頑癥的有效武器，美國(guó)FDA近10多年沒有接受任何關(guān)于黑色素瘤治療藥物審批的申請(qǐng)。
然而，今年的ASCO年會(huì)卻給我們帶來了驚喜與希望——轉(zhuǎn)瞬之間，黑色素瘤的個(gè)體化治療時(shí)代似乎已經(jīng)到來!
本次ASCO會(huì)議黑色素瘤治療的亮點(diǎn)集中在黑色素瘤的個(gè)體化靶向治療，其中Flaherty 介紹的以V600E BRAF突變?yōu)榘悬c(diǎn)的PLX4032的Ⅰ期臨床研究及Carvajal 介紹的伊馬替尼治療存在體細(xì)胞KIT突變的進(jìn)展期黑色素瘤最引人關(guān)注。
以V600E BRAF突變?yōu)榘悬c(diǎn)的PLX4032嶄露頭角
BRAF V600E突變是黑色素瘤最常見的基因突變，而PLX4032是口服激酶抑制劑，選擇性抑制BRAF V600E突變，在臨床前研究中效果良好。Flaherty 介紹的研究是Ⅰ期的劑量遞增研究，旨在確定PLX4032的最大耐受劑量等。
研究共入組54例患者，其中轉(zhuǎn)移性黑色素瘤49例，26例患者接受了100~1600 mg bid劑量的PLX4032治療，另外28例接受了160~1120 mg bid劑量的治療。
在劑量>240 mg bid 且BRAF V600E突變陽(yáng)性的7例患者中，5例出現(xiàn)腫瘤縮小，最大縮小83%，其中1例確定部分緩解（PR），1例未確定PR。4例V600E突變狀態(tài)未知的患者中，2例出現(xiàn)腫瘤縮小，1例確定PR。2例V600E野生型患者均出現(xiàn)疾病進(jìn)展。
接受PLX4032治療的15例BRAF V600E突變陽(yáng)性患者中，14例出現(xiàn)不同程度的腫瘤縮小，只有1例腫瘤略增大，但屬于疾病穩(wěn)定（SD）。7例腫瘤縮小的患者目前均處于無進(jìn)展生存狀態(tài)，無進(jìn)展生存時(shí)間從4個(gè)月到14個(gè)月不等。
研究證實(shí)，PLX4320目前最大耐受劑量是720 mg，bid，其在BRAF V600E突變的患者中顯示了顯著的抗腫瘤療效，BRAF V600E 是一個(gè)有效的抗腫瘤靶點(diǎn)。
Kit突變或基因擴(kuò)增對(duì)伊馬替尼用藥或有指導(dǎo)意義
伊馬替尼是針對(duì)KIT突變的小分子靶向藥物，對(duì)存在KIT突變或者FISH檢測(cè)存在4q12擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，給予600 mg bid的伊馬替尼治療。
Carvajal 介紹的研究篩查了81例患者，17例（21%）患者KIT突變或擴(kuò)增，其中肢端黑色素瘤陽(yáng)性率為23%（5/22例），黏膜黑色素瘤為27%（12/45例）, 慢性日曬損傷黑色素瘤為0（0/13例）。15%的患者只有KIT突變，5%的患者只有擴(kuò)增，2%的患者兩者均有。
目前共有7例患者接受治療，5例可評(píng)價(jià)療效，其中3例PR（分別是 18周，外顯子13突變；21周，外顯子11突變；18周，外顯子11突變及擴(kuò)增），2例疾病穩(wěn)定（分別為12周，外顯子11突變；11周，基因擴(kuò)增）。
研究證實(shí)，伊馬替尼對(duì)于存在KIT突變或基因擴(kuò)增的患者療效更好，可通過突變檢測(cè)來選擇合適的患者給予伊馬替尼治療。
多項(xiàng)靶向治療研究：漸欲迷人眼
會(huì)上還公布了多項(xiàng)有關(guān)黑色素瘤靶向治療的研究結(jié)果。Hamid 報(bào)告了CTLA-4單抗Ipilimumab治療黑色素瘤的療效與腫瘤分子標(biāo)記物包括FOXP3、IDO、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞等的關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，治療療效與基線狀態(tài)下FOXP3（P=0.014）和IDO（P=0.012）高表達(dá)顯著相關(guān)，并且與治療后腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞的升高顯著相關(guān)（P=0.005）。
O’Day對(duì)接受Ipilimumab治療患者的生存情況進(jìn)行了報(bào)告，在3項(xiàng)Ⅱ期研究中，對(duì)既往接受過治療的患者，Ipilimumab治療患者18個(gè)月的生存率達(dá)到34.5%~39.4%，提示超過1/3的治療者有長(zhǎng)期生存獲益，進(jìn)一步的生存結(jié)果正在隨訪中。
Kluger報(bào)道了達(dá)沙替尼（一種小分子口服多激酶抑制劑）治療晚期黑色素瘤的臨床研究。研究共入組30例患者，目前結(jié)果顯示4例PR，1例輕微有效，初步顯示了達(dá)沙替尼抗腫瘤活性，研究仍在進(jìn)行中。Woodman報(bào)道，達(dá)沙替尼對(duì)選擇性KIT基因L576P突變的 黑色素瘤患者療效較好。
靶向藥物聯(lián)合應(yīng)用：牛刀小試
對(duì)靶向治療的聯(lián)合應(yīng)用也進(jìn)行了多項(xiàng)研究，Kim等觀察了21例接受索拉非尼聯(lián)合temsirolimus治療的黑色素瘤患者，其中9例SD，主要?jiǎng)┝肯拗贫拘詾檠“褰档汀⑹肿闫つw反應(yīng)等。
Peyton報(bào)告了貝伐單抗聯(lián)合依維莫司治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，28例可評(píng)價(jià)患者中，1例PR，19例SD，疾病控制率達(dá)72%，目前（中位隨訪5個(gè)月）中位PFS達(dá)到3.5個(gè)月，毒性反應(yīng)可耐受。
生物標(biāo)志物研究：多點(diǎn)開花
對(duì)黑色素瘤患者的生存、復(fù)發(fā)、分期等方面，目前也進(jìn)行了多項(xiàng)生物標(biāo)記物的研究，包括組織黑皮素1 受體（MC-1R）基因、Ki-67，ERCC1基因rs 11615多態(tài)性，血清HU177、TGF-β1、VEGF-R1、VEGF-R2等，以期對(duì)黑色素瘤的生物學(xué)特性及生存情況有更深入的認(rèn)識(shí)，并取得了顯著成果。
編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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