《NCCN臨床實(shí)踐指南（2009版）》之專家視點(diǎn)：乳腺癌

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發(fā)布日期：2009-10-11 15:59 文章來(lái)源：丁香園
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關(guān)鍵詞： 江澤飛 乳腺癌 NCCN 篩查 內(nèi)分泌 化療 　 點(diǎn)擊次數(shù)：

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院（解放軍307 醫(yī)院） 王 濤 江澤飛

《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）2009年乳腺癌綜合治療指南》（以下簡(jiǎn)稱《指南》）已經(jīng)發(fā)布。該《指南》是在整合最新的有指導(dǎo)意義的臨床研究結(jié)果及多學(xué)科專家意見(jiàn)的基礎(chǔ)上制定的。認(rèn)真學(xué)習(xí)指南能夠幫助醫(yī)生在臨床實(shí)踐中更好地遵循循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，減少治療過(guò)度、治療不足及治療錯(cuò)誤的發(fā)生?，F(xiàn)就《指南》的制定原則、主要更新內(nèi)容以及中國(guó)專家的觀點(diǎn)作一簡(jiǎn)要介紹。

檢查手段： 謹(jǐn)慎合理選擇

指南》更新了正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影（PET-CT）在乳腺癌中的應(yīng)用原則。對(duì)于早期乳腺癌的分期，由于PET-CT在檢測(cè)小腫瘤（<1 cm）和（或）低分級(jí)腫瘤中存在較高的假陰性率，以及對(duì)于檢測(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的低敏感性和較高的假陽(yáng)性率，因此不推薦使用PET-CT進(jìn)行腫瘤分期。對(duì)早期乳腺癌的分期，還是建議采用腫瘤部位活檢，但是在患者隨訪中腫瘤標(biāo)志物異常升高時(shí)，PET-CT可作為有條件的患者疾病監(jiān)控的手段，以及對(duì)晚期患者全身疾病范圍的評(píng)估。

《指南》增加了有關(guān)MRI在乳腺癌評(píng)估中的作用。對(duì)于考慮實(shí)行保乳手術(shù)的患者，建議應(yīng)用MRI檢查，同時(shí)強(qiáng)調(diào)必須用專門的乳腺檢查線圈，并且要有多學(xué)科人員組成的影像檢查團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)具備進(jìn)行MRI引導(dǎo)下活檢手術(shù)的能力。當(dāng)然，MRI用于乳腺癌分期有其局限性，主要原因是有較高的假陽(yáng)性率，因此在乳腺鉬靶檢查或B超檢查不能取得理想效果時(shí)，如由于乳腺組織很致密、懷疑原發(fā)腫瘤是乳腺癌等情況時(shí)，可以考慮應(yīng)用MRI檢查。總之，對(duì)于乳腺癌分期，MRI不是優(yōu)選方法，僅在某些情況下可以選擇。對(duì)于欲接受保乳手術(shù)者，還是建議進(jìn)行MRI檢查。MRI檢查可能改變?nèi)橄侔┦中g(shù)治療方式?！吨改稀愤€指出，MRI可用于其他分期研究，如對(duì)骨骼、腹部臟器分期的評(píng)估。

輔助化療： 體現(xiàn)優(yōu)先原則

早有薈萃研究結(jié)果顯示，對(duì)于年齡小于70歲的乳腺癌患者，術(shù)后應(yīng)用他莫昔芬（TAM）聯(lián)合多藥化療能夠明顯降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此乳腺癌患者術(shù)后的全身治療是需要的。對(duì)于全身治療的選擇，應(yīng)該權(quán)衡患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、治療可能帶來(lái)的毒性風(fēng)險(xiǎn)和獲益。《指南》對(duì)于術(shù)后輔助化療不再是往年的逐個(gè)羅列方案，而是體現(xiàn)了優(yōu)先原則。當(dāng)然，所有方案仍是來(lái)源于Ⅲ期臨床研究結(jié)果。

指南將術(shù)后輔助化療方案分為2大類：優(yōu)先選擇方案和其他選擇方案。優(yōu)先選擇方案包括TAC方案（多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺）、AC（阿霉素+環(huán)磷酰胺）序貫紫杉醇的劑量密度方案（2周方案）、AC序貫每周紫杉醇方案、TC方案（多西他賽+環(huán)磷酰胺）和AC方案。美國(guó)NCCN指南委員會(huì)也對(duì)此分類進(jìn)行了說(shuō)明，指出優(yōu)先原則是綜合考慮了療效、毒性和治療方案時(shí)間安排確定的。這是一次嘗試，也是第一次嘗試，這種分類的合理性、可操作性還有待于更多的綜合性評(píng)估，也包括化療成本評(píng)估。

對(duì)于選擇術(shù)后化療方案應(yīng)遵循的原則，中國(guó)專家認(rèn)為，基于患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)來(lái)選擇治療方案可能更為合理。根據(jù)患者激素受體狀態(tài)和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）狀態(tài)將患者分類，在分類基礎(chǔ)上考慮優(yōu)先的術(shù)后輔助化療方案。這種優(yōu)先原則是基于分類治療基礎(chǔ)上的優(yōu)先。

輔助靶向治療： 個(gè)別方案值得商榷

乳腺癌術(shù)后輔助生物治療的代表藥物是曲妥珠單抗，是以HER2為靶點(diǎn)的治療。幾項(xiàng)相關(guān)研究（NASBP-31、NCCTG N9831、BCIRG006、HERA和FinHER研究）入組了1.3萬(wàn)余例早期HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者。2~3年隨訪結(jié)果表明，曲妥珠單抗治療可使HER2陽(yáng)性乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降39%~52%，這對(duì)于HER2陽(yáng)性患者的治療具有里程碑的意義。因此2006年美國(guó)NCCN治療指南和中國(guó)版NCCN指南已將曲妥珠單抗列為HER2陽(yáng)性乳腺癌的推薦輔助治療。

2009年《指南》繼續(xù)保留曲妥珠單抗的應(yīng)用方案，只是同輔助化療一樣，也給出了優(yōu)先選擇方案，即AC序貫紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗方案和TCH方案（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗），TCH方案的特別之處在于它是一個(gè)不含蒽環(huán)類藥物的方案，因此對(duì)心臟毒性高危患者是較佳選擇。

總體而言，曲妥珠單抗的治療時(shí)間是1年，但是在可選擇方案中，《指南》推薦了多西他賽+曲妥珠單抗序貫FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺）的9周曲妥珠單抗方案。中國(guó)專家組討論認(rèn)為，這個(gè)方案是否推薦值得商榷。2009年圣加侖（St.Gallen）會(huì)議公布了FinHER研究的5年隨訪結(jié)果，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療較單用化療改善了無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存，但未改善總生存。由于FinHER研究的樣本量較小，共有1010例患者入組，其中接受曲妥珠單抗治療者僅有232例，因此將這一研究結(jié)果納入《指南》是否合適值得考慮。

此外，2009年圣加侖會(huì)議還公布了HERA研究中位隨訪4年的結(jié)果，顯示1年曲妥珠單抗治療的無(wú)病生存仍保持優(yōu)勢(shì)，并提示對(duì)于術(shù)后沒(méi)有立即選擇曲妥珠單抗輔助治療的患者，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間仍可以推薦其使用曲妥珠單抗1年治療。

對(duì)于腋結(jié)陰性的小腫瘤（0.6~1.0cm），如果HER2陽(yáng)性，《指南》推薦考慮使用曲妥珠單抗，該推薦是基于回顧性分析。回顧性分析顯示，對(duì)于分期為T1PN0、激素受體陽(yáng)性的早期乳腺癌，HER2陰性和HER2陽(yáng)性者的10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為85%和75%，激素受體陰性者該比率分別為70%和61%?？梢钥闯?，對(duì)于很早期的乳腺癌患者，HER2陽(yáng)性仍是一項(xiàng)不良的預(yù)后因素，而曲妥珠單抗能夠改善這類患者的預(yù)后。當(dāng)然，推薦的證據(jù)等級(jí)標(biāo)注為3級(jí)，是因?yàn)樯袩o(wú)隨機(jī)臨床研究評(píng)價(jià)對(duì)<1 cm的腫瘤應(yīng)用曲妥珠單抗的效果。因此對(duì)于腋結(jié)陰性的小腫瘤患者，中國(guó)指南謹(jǐn)慎推薦應(yīng)用曲妥珠單抗治療，同時(shí)強(qiáng)調(diào)應(yīng)考慮患者可能的心臟風(fēng)險(xiǎn)等因素，以權(quán)衡利弊。

輔助內(nèi)分泌治療： 原則明確

包括3.7萬(wàn)例患者的55項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析得出的明確結(jié)論是：激素依賴性乳腺癌患者，術(shù)后5年TAM治療可減少47%的復(fù)發(fā)率和26%的死亡率，且療效不依賴于年齡、月經(jīng)狀態(tài)、淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移及既往是否曾接受化療。該結(jié)論奠定了TAM作為激素依賴性乳腺癌患者術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物地位。

二十世紀(jì)90年代上市的第三代芳香化酶抑制劑（AI），具有選擇性更高、作用更強(qiáng)、不良反應(yīng)輕的優(yōu)點(diǎn)。多項(xiàng)國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照研究（ATAC、BIG 1-98、MA-17、IES-31、TEAM、B33、ITA研究等）都顯示了絕經(jīng)后乳腺癌患者，在輔助內(nèi)分泌治療的不同階段開(kāi)始使用新一代AI，都能取得較好療效。

對(duì)于絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期患者的內(nèi)分泌治療，TAM仍是基本藥物。卵巢抑制聯(lián)合TAM與卵巢抑制聯(lián)合AI療效究竟如何，目前尚無(wú)明確答案。

對(duì)于絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的患者，術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療可以選擇：① 術(shù)后5年AI（阿那曲唑、來(lái)曲唑或依西美坦）治療；② 已用TAM 2~3年者，可換用依西美坦、阿那曲唑或來(lái)曲唑用滿5年內(nèi)分泌治療；③已用TAM 5年者, 后續(xù)強(qiáng)化治療可以用阿那曲唑或來(lái)曲唑或依西美坦5年；④ 各種原因不能承受AI治療者，仍可用TAM治療 5年。

編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員

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