《NCCN臨床實踐指南（2009版）》之專家視點：乳腺癌
發布日期：2009-10-11 15:59 文章來源：丁香園
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關鍵詞： 江澤飛
乳腺癌
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軍事醫學科學院附屬醫院（解放軍307 醫院） 王 濤 江澤飛
《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）2009年乳腺癌綜合治療指南》（以下簡稱《指南》）已經發布。該《指南》是在整合最新的有指導意義的臨床研究結果及多學科專家意見的基礎上制定的。認真學習指南能夠幫助醫生在臨床實踐中更好地遵循循證醫學證據，減少治療過度、治療不足及治療錯誤的發生。現就《指南》的制定原則、主要更新內容以及中國專家的觀點作一簡要介紹。
檢查手段： 謹慎合理選擇
指南》更新了正電子發射計算機體層攝影（PET-CT）在乳腺癌中的應用原則。對于早期乳腺癌的分期，由于PET-CT在檢測小腫瘤（<1 cm）和（或）低分級腫瘤中存在較高的假陰性率，以及對于檢測腋窩淋巴結轉移狀態的低敏感性和較高的假陽性率，因此不推薦使用PET-CT進行腫瘤分期。對早期乳腺癌的分期，還是建議采用腫瘤部位活檢，但是在患者隨訪中腫瘤標志物異常升高時，PET-CT可作為有條件的患者疾病監控的手段，以及對晚期患者全身疾病范圍的評估。
《指南》增加了有關MRI在乳腺癌評估中的作用。對于考慮實行保乳手術的患者，建議應用MRI檢查，同時強調必須用專門的乳腺檢查線圈，并且要有多學科人員組成的影像檢查團隊，該團隊具備進行MRI引導下活檢手術的能力。當然，MRI用于乳腺癌分期有其局限性，主要原因是有較高的假陽性率，因此在乳腺鉬靶檢查或B超檢查不能取得理想效果時，如由于乳腺組織很致密、懷疑原發腫瘤是乳腺癌等情況時，可以考慮應用MRI檢查。總之，對于乳腺癌分期，MRI不是優選方法，僅在某些情況下可以選擇。對于欲接受保乳手術者，還是建議進行MRI檢查。MRI檢查可能改變乳腺癌手術治療方式。《指南》還指出，MRI可用于其他分期研究，如對骨骼、腹部臟器分期的評估。
輔助化療： 體現優先原則
早有薈萃研究結果顯示，對于年齡小于70歲的乳腺癌患者，術后應用他莫昔芬（TAM）聯合多藥化療能夠明顯降低復發和死亡風險。因此乳腺癌患者術后的全身治療是需要的。對于全身治療的選擇，應該權衡患者復發風險、治療可能帶來的毒性風險和獲益。《指南》對于術后輔助化療不再是往年的逐個羅列方案，而是體現了優先原則。當然，所有方案仍是來源于Ⅲ期臨床研究結果。
指南將術后輔助化療方案分為2大類：優先選擇方案和其他選擇方案。優先選擇方案包括TAC方案（多西他賽+阿霉素+環磷酰胺）、AC（阿霉素+環磷酰胺）序貫紫杉醇的劑量密度方案（2周方案）、AC序貫每周紫杉醇方案、TC方案（多西他賽+環磷酰胺）和AC方案。美國NCCN指南委員會也對此分類進行了說明，指出優先原則是綜合考慮了療效、毒性和治療方案時間安排確定的。這是一次嘗試，也是第一次嘗試，這種分類的合理性、可操作性還有待于更多的綜合性評估，也包括化療成本評估。
對于選擇術后化療方案應遵循的原則，中國專家認為，基于患者的復發風險來選擇治療方案可能更為合理。根據患者激素受體狀態和人表皮生長因子受體2（HER2）狀態將患者分類，在分類基礎上考慮優先的術后輔助化療方案。這種優先原則是基于分類治療基礎上的優先。
輔助靶向治療： 個別方案值得商榷
乳腺癌術后輔助生物治療的代表藥物是曲妥珠單抗，是以HER2為靶點的治療。幾項相關研究（NASBP-31、NCCTG N9831、BCIRG006、HERA和FinHER研究）入組了1.3萬余例早期HER2過表達的乳腺癌患者。2~3年隨訪結果表明，曲妥珠單抗治療可使HER2陽性乳腺癌患者的復發風險下降39%~52%，這對于HER2陽性患者的治療具有里程碑的意義。因此2006年美國NCCN治療指南和中國版NCCN指南已將曲妥珠單抗列為HER2陽性乳腺癌的推薦輔助治療。
2009年《指南》繼續保留曲妥珠單抗的應用方案，只是同輔助化療一樣，也給出了優先選擇方案，即AC序貫紫杉醇聯合曲妥珠單抗方案和TCH方案（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗），TCH方案的特別之處在于它是一個不含蒽環類藥物的方案，因此對心臟毒性高危患者是較佳選擇。
總體而言，曲妥珠單抗的治療時間是1年，但是在可選擇方案中，《指南》推薦了多西他賽+曲妥珠單抗序貫FEC（氟尿嘧啶+表柔比星+環磷酰胺）的9周曲妥珠單抗方案。中國專家組討論認為，這個方案是否推薦值得商榷。2009年圣加侖（St.Gallen）會議公布了FinHER研究的5年隨訪結果，結果顯示，化療聯合曲妥珠單抗治療較單用化療改善了無遠處轉移生存，但未改善總生存。由于FinHER研究的樣本量較小，共有1010例患者入組，其中接受曲妥珠單抗治療者僅有232例，因此將這一研究結果納入《指南》是否合適值得考慮。
此外，2009年圣加侖會議還公布了HERA研究中位隨訪4年的結果，顯示1年曲妥珠單抗治療的無病生存仍保持優勢，并提示對于術后沒有立即選擇曲妥珠單抗輔助治療的患者，經過一段時間仍可以推薦其使用曲妥珠單抗1年治療。
對于腋結陰性的小腫瘤（0.6~1.0cm），如果HER2陽性，《指南》推薦考慮使用曲妥珠單抗，該推薦是基于回顧性分析。回顧性分析顯示，對于分期為T1PN0、激素受體陽性的早期乳腺癌，HER2陰性和HER2陽性者的10年無復發生存率分別為85%和75%，激素受體陰性者該比率分別為70%和61%。可以看出，對于很早期的乳腺癌患者，HER2陽性仍是一項不良的預后因素，而曲妥珠單抗能夠改善這類患者的預后。當然，推薦的證據等級標注為3級，是因為尚無隨機臨床研究評價對<1 cm的腫瘤應用曲妥珠單抗的效果。因此對于腋結陰性的小腫瘤患者，中國指南謹慎推薦應用曲妥珠單抗治療，同時強調應考慮患者可能的心臟風險等因素，以權衡利弊。
輔助內分泌治療： 原則明確
包括3.7萬例患者的55項臨床試驗結果的薈萃分析得出的明確結論是：激素依賴性乳腺癌患者，術后5年TAM治療可減少47%的復發率和26%的死亡率，且療效不依賴于年齡、月經狀態、淋巴結是否有轉移及既往是否曾接受化療。該結論奠定了TAM作為激素依賴性乳腺癌患者術后輔助治療的標準藥物地位。
二十世紀90年代上市的第三代芳香化酶抑制劑（AI），具有選擇性更高、作用更強、不良反應輕的優點。多項國際多中心隨機對照研究（ATAC、BIG 1-98、MA-17、IES-31、TEAM、B33、ITA研究等）都顯示了絕經后乳腺癌患者，在輔助內分泌治療的不同階段開始使用新一代AI，都能取得較好療效。
對于絕經前和圍絕經期患者的內分泌治療，TAM仍是基本藥物。卵巢抑制聯合TAM與卵巢抑制聯合AI療效究竟如何，目前尚無明確答案。
對于絕經后激素受體陽性的患者，術后輔助內分泌治療可以選擇：① 術后5年AI（阿那曲唑、來曲唑或依西美坦）治療；② 已用TAM 2~3年者，可換用依西美坦、阿那曲唑或來曲唑用滿5年內分泌治療；③已用TAM 5年者, 后續強化治療可以用阿那曲唑或來曲唑或依西美坦5年；④ 各種原因不能承受AI治療者，仍可用TAM治療 5年。
編輯: xiaoyan 作者:丁香園通訊員
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