ADA 2017 REMOVAL 研究揭曉：二甲雙胍與 1 型糖尿病患者心血管疾病之關(guān)聯(lián)

2017 年 6 月 11 日，在第 77 屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）年會(huì)上首次揭曉了一項(xiàng)題為《1 型糖尿病患者使用二甲雙胍可降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)》的國(guó)際多中心 REMOMAL 研究結(jié)果，報(bào)告指出二甲雙胍可降低 1 型糖尿病患者的心臟病風(fēng)險(xiǎn)，是一項(xiàng)針對(duì)糖尿病患者值得推廣、有效且長(zhǎng)期的治療策略。

二甲雙胍被認(rèn)為是控制 2 型糖尿病患者血糖較為廉價(jià)的一線藥物，同時(shí)也可降低 2 型糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。這項(xiàng)研究旨在探討二甲雙胍對(duì) 1 型糖尿病患者是否有著同樣的獲益。

研究背景與研究方法

迄今為止，REMOVAL 研究是針對(duì) 1 型糖尿病輔助使用二甲雙胍治療規(guī)模最大、隨訪時(shí)間最長(zhǎng)（3 年）的臨床試驗(yàn)，共納入澳大利亞、加拿大、丹麥、荷蘭和英國(guó)等 23 家糖尿病診所的患者。本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)方式，納入具有 1 型糖尿病病史至少 5 年的 40 歲以上患者，并將其隨機(jī)分為試驗(yàn)組和安慰劑組，在特定的 10 個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素中，每位患者至少有 3 個(gè)，通過交互式語音應(yīng)答系統(tǒng)告知患者服用二甲雙胍 1000 mg 或等劑量的安慰劑，受試者和工作人員對(duì)藥物服用情況均不知情。

該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)為通過超聲檢查測(cè)量的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）變化，每年測(cè)量一次，對(duì)有意愿改善的治療人群（在任何時(shí)間點(diǎn)，具有隨機(jī)數(shù)據(jù)且無論是否脫離研究的受試者，隨機(jī)分配后的結(jié)果）使用重復(fù)的回歸分析。次要終點(diǎn)包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、腎小球?yàn)V過率（eGFR）、微量白蛋白尿發(fā)生率（未報(bào)道）、視網(wǎng)膜病變發(fā)生率、體重、胰島素劑量和內(nèi)皮功能等，同時(shí)也分析了之前隨機(jī)分組且感興趣的參與者任何時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)。

研究結(jié)果

2011 年 12 月 14 日至 2014 年 6 月 24 日，共有 493 人進(jìn)入為期 3 個(gè)月的風(fēng)險(xiǎn)因素優(yōu)化和血糖控制研究（在最后一個(gè)月進(jìn)行單盲安慰劑實(shí)驗(yàn)）。研究將 428 名患者隨機(jī)分為二甲雙胍治療組（219 名患者）和安慰劑組（209 名患者）。

盡管二甲雙胍治療組中患者最大頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度顯著降低（-0.013 毫米每年，95%CI: - 0.024 — - 0.003; p = 0.0093），但二甲雙胍對(duì)改善頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（cIMT）并不顯著（-0.005 毫米每年，95% CI ：- 0.012 — 0.002; p = 0.1664）。

二甲雙胍可使患者三年期的平均 HbA1c 水平降低，但主要是前三個(gè)月降低，隨后 HbA1c 水平并無明顯改變?；颊唧w重 (–1.17 kg, 95% CI: -1.66 — -0.69; p<0.0001) 和低密度脂蛋白（LDL）水平 (–0·13 mmol/L, 95CI: -0.24 — –0.03; p = 0.0117) 在應(yīng)用二甲雙胍治療三年后降低，eGFR 水平升高 (4.0 mL/min per 1·73m2, 95CI: 2.19 — 5.82; p<0·0001)。胰島素平均需求量在 3 年內(nèi)沒有減少，但二甲雙胍與胰島素治療交互作用顯著（P＝0.0018）。

研究表明通過反應(yīng)性高血壓指數(shù)或視網(wǎng)膜病變的測(cè)量，二甲雙胍對(duì)內(nèi)皮功能無影響。二甲雙胍治療組 59 例患者和安慰劑組 26 例患者停藥治療之后（27% VS 12%, p = 0·0002）均出現(xiàn)了胃腸道副作用，同時(shí)二甲雙胍并沒有導(dǎo)致低血糖癥狀的增多。該項(xiàng)研究中，二甲雙胍治療組患者死亡 5 人，安慰劑組患者死亡 2 人，7 人死亡均與研究過程中的藥物相關(guān)。

討論和展望

REMOVAL 研究結(jié)果表明，盡管目前并不支持當(dāng)前指南所建議的應(yīng)用二甲雙胍來長(zhǎng)期控制 1 型糖尿病患者的血糖，但其可能在心血管風(fēng)險(xiǎn)管理中有著更廣泛的作用，故對(duì) 1 型糖尿病患者也可給予二甲雙胍治療以控制患者血糖和體重水平，從而降低每日胰島素的注射劑量。此外，二甲雙胍對(duì)心血管事件的長(zhǎng)期影響，以及非心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中的標(biāo)志物更值得相關(guān)研究去探討。

本文由張文斌、辛也翻譯整理。

編輯： mayf