藥物性肝損傷（DILI）是指在藥物使用過程中，因藥物本身及其代謝產(chǎn)物所致的肝臟損傷，是最常見和嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。DILI 涉及到臨床所有的科室，國內(nèi)以中草藥、和保健品所占比例不容忽視。由于慢性肝炎的可控和可治愈性，目前 DILI 已成為最常見的急性肝損傷的原因。
為了更好地學(xué)習(xí) DILI 的疾病特點及診療，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院消化內(nèi)科的茅益民教授從 DILI 的流行病學(xué)特征、臨床表型和危險因素、臨床結(jié)局、診斷、治療等方面，就「DILI 的研究進展—未被滿足的臨床需求清單」這一話題進行了探討。
DILI 的流行病學(xué)特征
來自冰島的研究顯示，DILI 在普通人群中的發(fā)生率約為 19.1/100,000，且隨著年齡的增長，其發(fā)生率呈增高趨勢。來自我國的大規(guī)模回顧性研究（DILI-R 研究）顯示，DILI 在我國 2012-2014 年（3 年）所有住院患者中的診斷率為 1.75‰。依據(jù)衛(wèi)計委公布的普通人群的住院病例數(shù)據(jù)，在普通人群中估算的發(fā)生率約為 25.06 /100,000。值得關(guān)注的是，在由于肝病而住院患者中約 14.47% 為 DILI。因此，DILI 是臨床上不明原因肝損傷/肝病的主要病因之一。
DILI 的臨床表型和危險因素
DILI 的臨床表型非常復(fù)雜，可包括肝炎、膽汁淤積性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝衰竭、肝血管病變、肝癌等幾乎所有的急慢性肝損傷類型。特異質(zhì)型 DILI 的風(fēng)險因素包括遺傳背景相關(guān)和非遺傳背景相關(guān)兩部分。遺傳背景相關(guān)的危險因素主要包括一些與藥物代謝相關(guān)的一相代謝酶和二相代謝酶，還包括與免疫有關(guān)的人類白細(xì)胞抗原（HLA）蛋白基因位點的突變等。非遺傳背景相關(guān)的風(fēng)險因素包括宿主、環(huán)境和藥物的相關(guān)因素，如年齡、性別、用藥劑量、藥物相互作用、藥物代謝等等。相關(guān)研究顯示女性可能對米諾環(huán)素、甲基多巴易感，臨床上一旦發(fā)生 DILI，易于呈 AIH 的特點；糖尿病也可能是某些藥物引起 DILI 的易感因素；此外，酗酒也可增加個體對對乙酰氨基酚（APAP）、甲氨蝶呤、抗結(jié)核藥物等引發(fā)藥物的易感性。但目前并無證據(jù)表明某一個因素是所有藥物導(dǎo)致 DILI 的主要危險因素。近期有研究報道用 RO2 模型預(yù)測具有潛在肝毒性的口服藥物，即若藥物親脂性（logP ≥ 3）和每日口服藥物劑量 ≥ 100 mg, 那么此藥具有肝毒性的風(fēng)險會比較大，但該模型仍需要進一步驗證。
DILI 的臨床結(jié)局
DILI 的嚴(yán)重程度，輕者可僅為輕微的肝酶異常，但重者可導(dǎo)致急性肝功能衰竭（ALF）甚至死亡。在各個國家的注冊系統(tǒng)中可以看到，西班牙 DILI 患者中達(dá)到嚴(yán)重的和致死性 DILI 的比例約為 12%，拉丁美洲約為 14%，美國則高達(dá) 25%。來自美國 US-DILIN 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，DILI 急性發(fā)作后約 10% 的患者在 6 個月內(nèi)死亡，這些死亡患者基線的中位數(shù) AST、膽紅素水平遠(yuǎn)高于 6 個月內(nèi)仍存活的 DILI 急性發(fā)作患者。US-DILIN 前瞻研究中目前已收集到 107 例死亡患者，其中 64% 的患者其死亡原因為 DILI 所導(dǎo)致，這部分患者中絕大多數(shù)由于 ALF 或慢加急性肝衰竭（ACLF）而死亡。Hy’s 法則可用來預(yù)測哪些患者可發(fā)生更為嚴(yán)重的肝損傷，在肝細(xì)胞損傷型 DILI 患者中如果谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）≥ 3xULN 且總膽紅素（TBil）>2 ULN 時,10% 的這些患者可進展為 ALF。肝酶升高的頻率并不是預(yù)測嚴(yán)重肝損傷的可靠標(biāo)記，但肝酶升高的幅度可能是潛在有價值的信號。此外，近年也有報道，集落刺激因子水平也可能是一個潛在的預(yù)測嚴(yán)重肝損傷的標(biāo)志物。
在美國，DILI 急性發(fā)作隨訪 6 個月后，部分患者肝臟生化仍未恢復(fù)正常者，被界定為慢性 DILI。來自美國 US-DILIN 數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)顯示，慢性 DILI 患者與 6 個月內(nèi)肝臟生化已恢復(fù)正常的非慢性 DILI 患者相比，非洲裔美國人所占的比例更高，其基線及峰值的中位數(shù)膽紅素、堿性磷酸酶水平更高，服用可疑藥物的時間也更長。延長隨訪至 12 個月，部分在 6 個月內(nèi)未恢復(fù)的患者可延遲恢復(fù)，但仍有部分患者即使隨訪至 12 個月，肝臟生化仍未恢復(fù)。急性損傷后 12 個月肝臟生化仍未恢復(fù)者的基線及峰值的中位數(shù)堿性磷酸酶水平更高，膽汁淤積型損傷所占的比例也更大。這些研究提示，膽汁淤積型 DILI 和堿性磷酸酶水平更高的 DILI 患者更可能轉(zhuǎn)為慢性 DILI 或需要更長時間恢復(fù)。
DILI 的診斷與治療
DILI 的診斷是一個具有挑戰(zhàn)性的話題。目前，DILI 診斷的基本策略是基于患者的詳細(xì)病史、血液生化學(xué)檢查、影像學(xué)檢查和肝組織學(xué)檢查等合理應(yīng)用的排除性診斷，詢問到可疑藥物應(yīng)用史是建立診斷的必備條件。盡管從近年國際學(xué)術(shù)界的觀點來看，診斷 DILI 的 ALT 閾值傾向于提高到正常上限的 5 倍以上，以排除脂肪肝或適應(yīng)性反應(yīng)的患者，但這也充滿爭議。Roussel Uclaf 因果關(guān)系評價法（the Roussel Uclaf Causality Assessment Method，RUCAM）得到美國和中國指南的推薦，用于評估肝損傷和藥物的因果關(guān)系，但其仍具有一定的缺陷，發(fā)展新的因果關(guān)系量表是今后努力的方向。今年報道的單核細(xì)胞源肝細(xì)胞樣細(xì)胞（MH）體外毒性試驗，在評估肝損傷和藥物的因果關(guān)系時，其表現(xiàn)優(yōu)于目前的 RUCAM 量表。因此，MH 毒性試驗，是一種潛在的評估因果關(guān)系的新型方法，但其是否能真正轉(zhuǎn)化到臨床應(yīng)用，仍需得到大規(guī)模的臨床充分驗證。
關(guān)于 DILI 的藥物治療，對于成人 ALF 和亞急性肝衰竭患者，目前被美國和中國指南推薦的僅為 N-乙酰半胱氨酸。促肝細(xì)胞生長因子、干細(xì)胞治療在這部分人群中的治療作用仍需要進一步研究。異甘草酸鎂在國內(nèi)已獲 DILI 適應(yīng)癥，雙環(huán)醇的臨床研究也已啟動，但更多的保肝藥在 DILI 領(lǐng)域仍需進一步建立證據(jù)。
小結(jié)
目前，對于 DILI 的發(fā)病機制、診斷、治療和危險因素預(yù)測等方面均面臨著較大的挑戰(zhàn)。未來，我們應(yīng)加大對 DILI 基礎(chǔ)和臨床的研究工作，爭取將相關(guān)研究成果真正轉(zhuǎn)化為臨床診斷、評估和治療 DILI 的有效措施。