2018 ASCO | 盛錫楠教授點評晚期腎癌治療新進展
2018-06-05 16:59 來源：丁香園
2018 年 6 月 1 日—5 日，第 54 屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）在美國芝加哥盛大開幕。會議期間，北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科副主任盛錫楠教授接受了丁香園專訪，介紹了晚期腎癌靶向治療與免疫治療的最新進展，并分享了團隊近年來主要的研究內容以及未來的研究方向。
圖 1 盛錫楠教授接受丁香園專訪
晚期腎癌靶向治療仍需優化管理
2006 年，索拉非尼在中國獲批上市，開啟了腎癌靶向治療的新時代。此后舒尼替尼、阿昔替尼、依維莫司、帕唑帕尼先后獲批用于晚期腎癌的靶向治療。目前 FDA 已經批準了 11 種靶向藥物用于晚期腎癌的治療，晚期腎癌已經成為上市靶向治療藥物最多的瘤種。但隨著靶向藥物的增多，如何進行合理化應用進行優化選擇越來越重要。
晚期腎癌如何進一步優化治療方案？
盛教授表示，雖然晚期腎癌靶向藥物的選擇尚無好的生物標記物，尚不能進行絕對意義的精準治療，但是可以通過細化患者分層選擇合適的治療方案。例如腎癌出現轉移后，考慮部分透明細胞癌患者的生物學行為呈惰性，生長緩慢，對這部分患者可以采取主動監測的策略，而不是藥物治療；而對于腫瘤負荷較大，生物學行為惡劣，生長快速的腫瘤，則需要馬上進行抗腫瘤藥物治療。在選擇抗腫瘤藥物時可以依據危險分層：低危患者的首選治療仍然是傳統的靶向藥物，而中高危患者可能考慮 PD-1 單抗聯合 CTLA-4 單抗進行免疫聯合治療。
減瘤性腎切除如何進行選擇？
關于晚期腎癌減瘤術，在細胞因子時代，人們認為接受減瘤術可以帶來生存獲益，最近十年中無論是回顧性研究，還是真實世界的大樣本數據，都顯示初診晚期腎癌接受減瘤術依然有生存獲益。但是今年 ASCO 全體會議上公布的重磅研究，即一項關于晚期腎癌減瘤術的三期臨床隨機對照研究（CARMENA）表明，接受單純舒尼替尼靶向治療的生存獲益不劣于接受減瘤術+舒尼替尼靶向藥物治療。
該研究可能對常規都要進行腎癌減瘤術這項臨床實踐帶來很大影響，特別是高危的患者，可能要優先考慮靶向藥物治療，而其他患者，需要根據患者的危險因素情況、腫瘤負荷以及生物性行為等情況進行分層，選擇那些可能從減瘤術獲益的人群進行減瘤術，其他人群可以采用靶向藥物治療。
腎癌術后需要輔助治療嗎？
關于腎癌術后靶向藥物輔助治療，既往已經有多項三期臨床研究證實術后輔助治療不能獲益，僅有一項 S-TRAC 研究獲得統計學陽性結果，但仍有許多爭議，大部分仍然考慮密切觀察作為高危腎癌術后的治療措施。本次 ASCO 會議還公布了一項晚期腎癌轉移灶切除術后輔助靶向治療的臨床研究。該研究將患者分為兩組，一組采用密切觀察隨訪，另一組接受索拉非尼輔助治療。結果發現接受索拉非尼輔助治療的患者并不能改善無病生存。因此對于轉移灶手術后達到無瘤的患者，采用觀察隨訪是一個合適的治療方法。
靶向與免疫治療聯合或成為腎癌治療新格局
自 2015 年 NIVO 單抗用于晚期腎癌的二線治療以來，腎癌免疫治療發展迅速，并且從二線治療進入一線治療。去年年底連續公布了 2 項免疫治療用于晚期腎癌一線治療的 III 期臨床研究結果：checkmate-214 研究發現在中高危的晚期腎癌患者中，PD-1 單抗聯合 CTLA-4 單抗療效顯著優于單純靶向藥物舒尼替尼治療；IMmotion151 研究顯示在 PD-L1 陽性的晚期腎癌患者中，阿替珠單抗與貝伐珠單抗聯合治療優于單純的舒尼替尼治療。這兩項研究影響了臨床實踐與指南，目前， PD-1 單抗聯合 CTL-4 單抗已經被美國 FDA 批準用于晚期腎癌中高危患者的一線用藥選擇，指南中相應的內容也已改寫。
關于 PD-1 單抗單藥能否應用一線治療，今年 ASCO 大會公布了一項帕博利珠單抗用于晚期腎癌的單藥一線治療的單臂研究，結果發現其客觀有效率達到 30% 左右，中位 PFS 時間 8 個月左右，并未顯示出能夠優于目前的靶向藥物治療，因此目前 PD-1 單抗單藥不適合用于晚期腎癌的一線治療。
但 PD-1 單抗與現有靶向藥物的聯合，目前多項小樣本的初步研究證實 PD-1 單抗聯合 TKI 藥物療效顯著，無論是 PD-1 單抗聯合阿昔替尼、或聯合貝伐珠單抗、或聯合侖伐替尼，其客觀有效率都能達到 60-70%，中位無進展生存時間達到 17-21 個月，療效數據遠優于目前的一線治療，雖然需要后續的 3 期臨床研究進一步證實，但考慮 PD-1 單抗與 CTL-4 單抗治療副反應相對較多，需要激素干預的患者比例較高，相信晚期腎癌的未來將會是 PD-1 單抗聯合 TKI 靶向藥物治療。
晚期腎癌靶向治療亟待探索「中國方案」
盛教授介紹，目前科室在郭軍教授帶領下，主要探索適合中國晚期腎癌患者的治療方案，包括新藥研發以及靶向治療標記物的篩選。
以中國人群為代表的亞洲晚期腎癌患者，接受靶向藥物具有自身特點，多項回顧性研究發現索拉非尼國人治療效果更好，而手足皮膚反應發生率高，舒尼替尼治療亞洲患者骨髓抑制明顯高于歐美人群。
因此基于上述特點，我們開展的一項培唑帕尼與舒尼替尼用于晚期腎癌一線治療的國際臨床研究（COMPARZ 研究）亞組分析首次在國內外提出關于東方人群與西方人群在靶向藥物療效上的差異不大，但是東方人群接受靶向藥物后的皮膚反應和血液學毒性比歐美人群更高。
因此根據中國患者特點進行靶向治療的優化給藥，比如代表性的藥物舒尼替尼對亞洲人群更適合選擇 2/1 方案，而不是選擇 4/2 治療方案。
在特殊類型的腎細胞癌的治療上，經過多年努力，我們科室聯合全國同道完成了一項索拉非尼聯合化療用于晚期腎集合管癌一線治療的 II 期臨床研究，總共入組 26 例患者，結果顯示一線治療客觀有效率達到 30% 以上，中位無進展生存時間（PFS）達到 8.7 個月，這是目前國際上關于晚期腎集合管癌第二個前瞻性的 II 期臨床研究，將對這部分少見類型腫瘤治療的臨床實踐產生影響，預計該研究很快在歐洲癌癥雜志（EJC）全文發表，將為世界腎癌研究做出我們中心的貢獻。
盛教授表示，對于一些難治性腫瘤，包括乳頭狀腎癌，包括一些相對棘手的病例，比如肝轉移患者胸腹水處理、腦轉移患者局部的處理，中心也在積極研究如何實現療效最大化，未來可能還會開展相關臨床研究。此外團隊也在探索中國原創腎癌靶向藥物的開發，目前正在開展抗血管靶向新藥的臨床開發工作。
小結
晚期腎癌靶向藥物治療日趨成熟，但目前仍需要進一步優化靶向治療方案，通過對患者進行細化分層，選擇個體化的治療方案。腎癌免疫治療發展迅速，免疫治療與 TKI 藥物的聯合治療研究結果將會影響晚期腎癌的治療格局。由于東方人群與西方人群在靶向藥物的不良反應方面存在差異，國內研究者需要探索適合中國人群的治療藥物和方案，開發中國原創腎癌靶向藥物也是研究的重要方向之一。
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