DDW 2018 | IgG4 相關(guān)疾病的診治進(jìn)展

作者:天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科 周璐 王邦茂
2018 年美國(guó)消化疾病周（Digestive Disease Week）于 6 月 2 日-5 日在美國(guó)首都華盛頓沃特會(huì)議中心舉行。全世界近 15000 位消化專科的臨床和基礎(chǔ)研究者參加了今年的 DDW 盛會(huì)。天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院消化內(nèi)科王邦茂教授一行來(lái)到 DDW 現(xiàn)場(chǎng)，為各位同道帶來(lái) DDW2018 最新進(jìn)展。

聚焦 DDW 2018，點(diǎn)此進(jìn)入專題頁(yè)面

在 6 月 4 日，由美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）胰腺疾病組組織的主題為「IgG4 疾病：一個(gè)新的疾病嗎？」的 IgG4 相關(guān)疾?。↖gG4-related disease, IgG4-RD）分會(huì)場(chǎng)上，4 位特約講者對(duì) IgG4-RD 的消化系統(tǒng)表現(xiàn)、器官受累、診斷和治療做了精彩的報(bào)告。

會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)

全面了解 IgG4-RD 疾病譜：IgG4-RD 的命名和受累器官

IgG4-RD 是一種多器官累及的纖維炎性綜合征，主要表現(xiàn)為：淋巴瘤浸潤(rùn)、層狀纖維化和靜脈炎，血清 IgG4 水平和組織 IgG4+染色的漿細(xì)胞水平升高，激素治療有作用。該疾病在 2003 年被稱為 IgG4 相關(guān)自身免疫性疾病，但是它流行病學(xué)數(shù)據(jù)缺乏易受到相關(guān)偏差影響，患病率為 1/10 萬(wàn)。來(lái)自美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的 Phil Hart 博士從 IgG4-RD 的命名和受累器官等方面介紹了該病。

IgG4-RD 有許多別名：IgG4 相關(guān)自身免疫性疾病、IgG4 相關(guān)全身性疾病、IgG4 相關(guān)硬化病、高 IgG4 病 IgG4 陽(yáng)性的多器官淋巴增生綜合征等，現(xiàn)在有了標(biāo)準(zhǔn)化的命名法：①器官表現(xiàn)命名為 IgG4 相關(guān)的；②1 型急性間質(zhì)性胰腺炎 (AIP) 稱為 IgG4 相關(guān)胰腺炎（2 型 AIP 不是 IgG4 相關(guān)疾?。?；③IgG4 相關(guān)膽管炎稱為 IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎；④干燥綜合征：IgG4 相關(guān)腮腺炎，IgG4 相關(guān)淚腺炎，IgG4 相關(guān)涎腺炎；⑤腹膜后纖維化稱為 IgG4 相關(guān)腹膜后纖維化。

研究發(fā)現(xiàn) IgG4-RD 有著廣闊的疾病譜：①過(guò)敏―鼻竇炎，哮喘；②心臟―縮窄性心包炎，冠狀動(dòng)脈炎；③皮膚―皮膚結(jié)節(jié)；④內(nèi)分泌―垂體炎，甲狀腺炎；⑤血液/腫瘤/眼科學(xué)―眼眶假淋巴瘤以及涉及腎臟、神經(jīng)、肺、風(fēng)濕等等方面。關(guān)于累及其他器官發(fā)病率，研究發(fā)現(xiàn) 30%-80% 的患者患有 AIP，但是該值易受參考偏倚、診斷檢測(cè)強(qiáng)度、2 型 AIP 受試者比例影響。Phil Hart 博士以 AIP 的國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（ICDC）為例闡述了其他器官受累的診斷依據(jù)：IgG4 相關(guān)硬化性膽管炎，雙側(cè)下頜下腺擴(kuò)張，腹膜后纖維化和腎臟損害。

最后 Phil Hart 博士提出了在臨床評(píng)估 GI 全身表現(xiàn)時(shí)我們要考慮的問(wèn)題：這是癌癥嗎？這個(gè)是否屬于已知 IgG4 相關(guān)疾病譜？病人應(yīng)該去找哪科的專業(yè)醫(yī)生就診？

總之，IgG4-RD 是一類包括 1 型 AIP 的多器官綜合征，我們對(duì)于 IgG4-RD 的病理生理的了解還在深入，IgG4-RD 有著標(biāo)準(zhǔn)化的命名法，全面了解 IgG4-RD 疾病譜對(duì)于簡(jiǎn)化早期診斷和避免誤診十分重要。

真假難辨的 IgG4 疾?。篫achary Wallace 博士的「五步法」

來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院的 Zachary Wallace 博士通過(guò)對(duì) 1 例 IgG4 相關(guān)性疾?。↖gG4-RD）患者的診治過(guò)程進(jìn)行描述，進(jìn)而研究如何準(zhǔn)確鑒別 IgG4-RD 和類 IgG4-RD 樣疾病。

患者為一名 65 歲男性，因發(fā)現(xiàn)胰腺腫物就診。既往 1 年前曾被診斷為鞏膜炎，10 個(gè)月前出現(xiàn)傳導(dǎo)性耳聾，6 個(gè)月前出現(xiàn)頭痛，被診斷為重度鼻竇炎，4 個(gè)月前出現(xiàn)唾液腺（特別是下頜下腺）腫大。診斷為糖尿病，給予胰島素治療。

后患者因無(wú)法解釋的炎癥指標(biāo)升高，體重下降進(jìn)行 PET-CT 檢查，結(jié)果顯示：①乳突炎；②肺部腫物，大小約 3.2 cm；③胰腺體積增大，輪廓不清，發(fā)現(xiàn)一枚腫物，大小約 4.5*2.9 cm，無(wú)膽管擴(kuò)張。行 EUS 活檢未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤證據(jù)。此時(shí)患者血清 IgG4 為 32 mg/dl（正常值<135 mg/dl）。最終診斷為 IgG4-RD，給予激素治療。予激素治療后復(fù)查 PET-CT，結(jié)果顯示胰腺腫物消失。

Zachary Wallace 博士認(rèn)為，之所以將該病診斷為 IgG4-RD 主要是基于以下幾點(diǎn)：①胰腺增大，伴胰腺腫物；②唾液腺對(duì)稱性腫大；③鼻竇炎；④肺部腫物。

那么如何準(zhǔn)確鑒別 IgG4-RD 和類 IgG4-RD 樣疾病呢？Zachary Wallace 博士認(rèn)為，可從器官受累情況、影像學(xué)表現(xiàn)和病理學(xué)表現(xiàn)三個(gè)方面進(jìn)行鑒別。他們收集大量確診為 IgG4-RD 和類 IgG4-RD 樣疾病患者的臨床信息并統(tǒng)計(jì)其受累器官，發(fā)現(xiàn)在伴有肝膽胰系統(tǒng)受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次為胰腺、膽管、下頜下腺、左前降支、肝臟等，此類患者需與 PSC、特發(fā)性或藥物誘導(dǎo)性胰腺炎、2 型 AIP、炎癥性腸病相鑒別。在伴有后腹膜腔和主動(dòng)脈受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次為后腹膜腔、左前降支、腹主動(dòng)脈、肺臟、腎臟等，此類患者需與脂質(zhì)肉芽腫病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎相鑒別。在伴頭頸部受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次為下頜下腺、左前降支、眼眶、腮腺、鼻竇等，此類患者需與干燥綜合征、結(jié)節(jié)病相鑒別。在伴有米枯力茲病和腺外器官受累的 IgG4-RD 中，各器官受累的比例依次為下頜下腺、左前降支、腮腺、淚腺、胰腺等，此類患者需與系統(tǒng)性血管炎、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病相鑒別。

在影像學(xué)方面，類 IgG4-RD 樣疾病常為感染、惡性腫瘤或脂質(zhì)肉芽腫病，病變進(jìn)展迅速，常伴有脾大等特征。在病理學(xué)方面，類 IgG4-RD 樣疾病可表現(xiàn)為細(xì)胞浸潤(rùn)（提示惡性腫瘤）、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、壞死性血管炎、壞死顯著、原發(fā)性肉芽腫性炎癥、巨噬細(xì)胞或組織細(xì)胞異常等特征。

在疾病譜方面，研究發(fā)現(xiàn)類 IgG4-RD 樣疾病包括風(fēng)濕性疾病、胃腸道疾病、惡性腫瘤和其他炎癥性疾病。在類 IgG4-RD 樣疾病中，干燥綜合征占 19%，血管炎占 25%（包括 ANCA 相關(guān)性血管炎 17%，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎 5%，大動(dòng)脈炎 3% 和白塞病<1%）。肝膽胰疾病占 9%（包括 PSC 3%，特發(fā)性或藥物誘導(dǎo)性胰腺炎 3%，2 型 AIP 2% 和炎癥性腸病 1%）。惡性腫瘤占 9%（包括淋巴瘤 2%，胰腺癌 3% 和其他惡性腫瘤 4%）。其他炎癥性疾病占 22%（包括結(jié)節(jié)病 4%，脂質(zhì)肉芽腫病 2%，羅道病 1% 和 Castleman 病 3%）。

最后 Zachary Wallace 博士將如何鑒別 IgG4-RD 和類 IgG4-RD 樣疾病歸結(jié)為以下 5 點(diǎn)：①積極進(jìn)行活組織檢查；②診斷 IgG4-RD 無(wú)需依賴淋巴結(jié)活檢；③IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)和血清 IgG4 升高并非為診斷 IgG4-RD 的必要條件；④壞死、肉芽腫形成和血管炎并非為 IgG4-RD 的特征表現(xiàn)；⑤血清學(xué)檢查（如 anti-Ro、PR3-或 MPO-ANCA）對(duì)類 IgG4-RD 樣疾病診斷有重要幫助。

誘導(dǎo)緩解、維持緩解和隨訪：?I 型急性間質(zhì)性胰腺炎治療的東方觀點(diǎn)

對(duì)于 IgG4 疾病的治療，來(lái)自日本 Osaka 大學(xué)的 Kazuichi Okazaki 教授對(duì) I 型急性間質(zhì)性胰腺炎 (AIP) 的治療進(jìn)行了詳盡的講解。

2016 年，國(guó)際胰腺病學(xué)協(xié)會(huì) (IAP) 發(fā)表了 AIP 國(guó)際治療共識(shí)，其對(duì) AIP 病人的治療方案進(jìn)行了統(tǒng)一。根據(jù) ICDC 標(biāo)準(zhǔn)確診為 AIP 且無(wú)排除惡性腫瘤的病人中，無(wú)臨床癥狀（如腹痛、梗阻性黃疸等）及其它臟器受累（如唾液腺、腹膜后纖維化等），可繼續(xù)觀察病情變化，暫不予以干預(yù)。如出現(xiàn)了上述情況，則應(yīng)積極控制血糖，必要時(shí)進(jìn)行膽管引流。同時(shí)確定患者是否存在激素不耐受史或可能出現(xiàn)激素抵抗，如果可以耐受，則給予激素治療，否則給予利妥昔單抗干預(yù)。給予激素治療的患者中，如出現(xiàn)治療應(yīng)答良好、治療后血清 IgG4 水平正常且無(wú)其它臟器受累則可停藥觀察病情變化。應(yīng)用利妥昔單抗的患者如出現(xiàn)下列情況中的任意一項(xiàng)時(shí)，則應(yīng)使用 ST/免疫抑制劑/利妥昔單抗維持治療，這些情況包括：治療前胰腺?gòu)浡阅[大、放射性緩解推遲、治療后持續(xù)性 IgG4>2xUNL、大于等于 2 個(gè)器官受累或近端 IgG4-SC。

Kazuichi Okazaki 教授指出，該病的復(fù)發(fā)率約為 31%-54%，復(fù)發(fā)高危因素尚不明確。一些可能的預(yù)測(cè)因素包括：治療前顯著升高的 IgG4 水平（>2x/4xUNL）、激素治療后持續(xù)升高的血清 IgG4 水平、胰腺?gòu)浡阅[大、近端 IgG4-SC、多器官受累等。小劑量的激素、免疫抑制劑、利妥昔單抗維持療法可能對(duì)其有效。I 型 AIP 的遠(yuǎn)期預(yù)后暫未明確，一些患者可能會(huì)合并慢性胰腺炎或胰腺結(jié)石。

誘導(dǎo)緩解、維持緩解和隨訪：IgG4 相關(guān)胰膽管疾病治療方案的西方觀點(diǎn)

來(lái)自美國(guó)梅奧中心的 Shounak Majumder 教授對(duì) IgG4 相關(guān)胰膽管疾病的治療方案進(jìn)行了演講。

Shounak Majumder 教授表示，對(duì)于此類疾病，應(yīng)避免長(zhǎng)期大劑量激素的使用。同時(shí)，利妥昔單抗在誘導(dǎo)和維持該病的緩解中是有效的。在下述情況中利妥昔單抗可以作為初期治療手段，這些情況包括：禁用激素、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高（近端膽道疾病、年齡較小、誘導(dǎo)治療初期 ALP 升高及誘導(dǎo)療法失?。┑幕颊?IgG4 相關(guān)胰膽管疾病的復(fù)發(fā)率較高（30%-50%），實(shí)驗(yàn)表明應(yīng)用利妥昔單抗進(jìn)行長(zhǎng)期維持緩解可顯著降低疾病復(fù)發(fā)率。另外，其遠(yuǎn)期后遺癥包括：胰腺受累的患者會(huì)出現(xiàn)激素分泌量增加、外分泌腺分泌紊亂，故應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行定期相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測(cè)。

綜上所述，IgG4-RD 常常表現(xiàn)為多個(gè)器官受累，其與腫瘤、炎癥、免疫病等的鑒別是臨床工作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。IgG4-RD 在治療和隨訪的過(guò)程中復(fù)發(fā)率較高，如何實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期維持緩解是今年 DDW 重要討論的問(wèn)題。日本學(xué)者傾向于用小劑量激素實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期維持緩解，而美國(guó)學(xué)者則認(rèn)為小劑量激素仍存在較大副作用，建議應(yīng)用硫唑嘌呤或生物制劑實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期維持緩解。

在最后的提問(wèn)-回答環(huán)節(jié)中，專家們一致認(rèn)為，IgG4-RD 發(fā)病機(jī)制的基礎(chǔ)研究仍然甚少，血清 IgG4 抗體和其他類型 IgG 抗體在功能上的差異仍有待探索，IgG4-RD 可能是在具有遺傳易感性個(gè)體中，環(huán)境誘發(fā)因素通過(guò)分子模擬導(dǎo)致免疫紊亂而發(fā)病。DDW 會(huì)場(chǎng)上活躍而深入的思考和交流氛圍，感染并激勵(lì)著每個(gè)參會(huì)者，推動(dòng)者消化科學(xué)前進(jìn)的腳步。

編輯： yaojunhua