2018 年 ASCO 第 54 屆年會于 6 月 1～5 日在芝加哥舉行，來自世界各地的 32,000 多名腫瘤專家匯聚一堂。今年會議的主題為「傳遞發現，擴展精準醫學領域」。
與會期間，中山大學附屬腫瘤醫院結直腸科陳功教授接受了丁香園專訪，圍繞結直腸癌的靶向治療、免疫治療以及精準治療等熱點話題進行了解讀。
新藥物研發進展緩慢，靶向藥物方案不斷細化
陳功教授指出，在 2013～2017 年期間，幾乎每年都會有與結直腸癌診治相關的重大突破。而今年到目前為止還沒有新的重要進展，這預示著結直腸癌的研究可能遇到了瓶頸。在當前的環境下，很多學者專注于如何將現有的治療手段、治療策略不斷細化，這也是結直腸癌靶向治療目前的主攻方向。
其中一方面是探討 EGFR 單抗是否可以用于晚期結直腸癌的維持治療。維持治療在結直腸癌的治療中扮演著極為重要的角色，細胞毒性藥物、抗血管生成藥物等均被證明可用于維持治療，而 EGFR 單抗愛必妥以及帕尼單抗的維持治療效果還不得而知，本次大會上作為口頭報告的 VALENTINO 研究結果發布, 帕尼單抗單藥對比帕尼單抗+5-FU/LV 用于維持治療，結果表明聯合方案要優于單藥維持。
而在本次 ASCO 年會中，EGFR 單抗應用的另外一個熱點是進展后通過二次液體活檢，為部分患者 EGFR 單抗「再引入」（re-challenge）提供指導依據，而且，來自意大利著名學者 SORBRERO 教授在點評結論中指出，相比較持續使用 EGFR 單抗（比如維持），以后會更傾向于使用「再引入」策略，來避免腫瘤細胞因為「選擇壓力」而出現的突變及耐藥。
另一方面的研究則是關于晚期靶向治療的順序問題，這是最近才引起研究者重視的議題。在今年的大會上，Reverse 研究的結果值得引起關注，該項研究表明在使用了抗血管生成效應藥物之后，如果不再使用該類的其他藥物而是轉換為使用 EGFR 單抗，治療效果將會大打折扣。
這就提示我們在晚期結直腸癌的治療過程中，一旦在一線使用了抗血管生成藥物之后，抗血管的效應最好不要停止，在跨線治療或者維持治療的過程中，直到所有的既有抗血管生成的藥物都使用過后，再換用 EGFR 單抗。而相反的則是促使我們應該去思考，在 EGFR 單抗優勢群體中，比如 RAS/BRAF 野生型左半 mCRC，那是不是應該把 EGFR 單抗在一線即使用，從而讓更多的人群獲益。
免疫治療揭開精準醫學的序幕
陳功教授認為，與靶向治療相比，免疫治療才算是真正的精準治療。2015 年研究發現 MMR（錯配修復）狀態可以把晚期結直腸癌分成 dMMR 和 pMMR 兩個人群，其中只占 5～8% 的 dMMR 人群對現代的免疫檢查點抑制劑是非常有效的，這第一次揭開了免疫治療在結直腸癌治療領域的序幕，也預示著結直腸癌的精準治療的開端。
那么我們現如今所面臨的問題是，對 MSI-H 群體如何進一步優化療效，對于那些占據了 95% 以上的 MSS（微衛星穩定）的人群該如何處理？
2015 年后，圍繞這一話題在結直腸癌的免疫治療領域有兩個研究方向，一個是我們能否更加精確地尋找優勢人群，除了 MSI（微衛星不穩定），能否用 PD-L1 表達等其他來甄別哪些病人更加有效，但目前結果并不令人滿意，起碼在肺癌、黑色素瘤很有價值的 PD-L1 表達沒有帶來好處，未來該領域的探索也許會集中在 POLE E、POLE D、TMB 等標志物，但由于前期研究在 MSS 群體中，ORR 幾乎為 0，就為其他標志物的找尋蒙上了巨大的陰影，也許，其他標志物能篩選出來的有效人群，已經全部或絕大多數被 MSI-H 給覆蓋了。
第二個是在現有的情況下，能否進一步提高療效。首先，能否通過使用不同劑量組合等方式進一步提高 MSI-H(微衛星高不穩定) 的病人的治療效果。其次是免疫抑制劑的應用，比如使用 PD-1 聯合 CTL-4 等方案。研究結果表明，通過不同的劑量和不同免疫檢查點抑制劑的組合，可以把治療的有效率從 50～60% 提高到 70～80%。
但是陳功教授認為考慮到藥物毒性因素及經濟成本因素，這種「錦上添花」的增效組合，其實際臨床價值值得商榷。
至于 MSS 的患者，如何通過靶向治療、化療等方式修飾腫瘤細胞，使其對免疫治療敏感，將會是未來研究的一個重要方向。也就是所謂的將 MSS 表型的免疫源性「冷腫瘤」變為類似于 MSI-H 的「熱腫瘤」。
前 2 年羅氏公司開創的 MEK 抑制劑 cobimetinib（MEK 抑制劑）聯合 atezolizumab（PD-L1 單抗）治療 MSS 晚期結直腸癌，其機理就是 MEK 抑制劑可以上調腫瘤細胞的 MHC I 類抗原表達，從而提高 MSS 型腫瘤細胞的免疫源性，在 II 期研究取得令人鼓舞的結果（有效率從 0% 提高到 20%），大家都對 III 期研究充滿期待，然而不幸的是，就在 2018 年 5 月初，羅氏宣布該 III 期研究失敗，讓這個領域臨頭潑了一盆很大的冷水。可以說，這個領域仍然迷霧重重，毫無頭緒。
結直腸癌的精準治療正處于起步階段
陳功教授表示，當前結直腸癌的真正意義上的精準治療還處于起步階段，但在臨床實踐中，可以將「精準醫學」的概念擴展延伸，做到一定程度上的臨床精準治療。要真正做好臨床實踐中的精準治療，需要注意以下幾個方面：
第一，篩查與預防能否做的更加精準。美國是全球第一個結直腸癌發病率及死亡率都呈下降的國家，因為他們從六十年代開始就在做全民的篩查，通過腸鏡發現并治療癌前病變和息肉，進而降低了結直腸癌的發病率。
這種篩查模式在今天的精準醫學大背景下可以做得更好，通過 MSI-H、MMR 基因可知一些病例是有很強的遺傳性的。通過篩查高危病人，有的放矢，也能夠節約整個社會的醫療資源。在腸癌的化學預防方面，也可以引入「精準預防」概念，比如，被寄予厚望的阿司匹林化學預防，也許就可以在 PIK3CA 基因突變人群中得到最大的獲益。
第二，把臨床研究的數據以一種精準治療的模式轉化到臨床實踐中，根據患者的情況分層進行診治，這其中關于 III 期結腸癌輔助化療中奧沙利鉑療程的 IDEA 研究就是一個很好的例子，通過臨床病理參數，把原本按統一模式治療的全部 III 期患者劃分為低危和高危兩組，給予不同療程的化療，保證療效的同時，減輕了患者治療毒性、節約了醫療資源。
相信隨著未來更多的生物標志物的出現，或者更精準的分層的研究，很有可能把輔助治療變的更加精準。
第三，腫瘤復發的監測。對所有接受根治性切除手術的患者，也許不是需要同一個監測模式，比如不同分期、乃至不同特征標志物，例如血 CEA、ctDNA 狀態等。目前中山大學腫瘤醫院徐瑞華教授牽頭開展了一項臨床研究， II 期與 III 期結直腸癌病人，術前與術后都監測 ctDNA，觀察其是否有助于觀測腫瘤的復發，進而令診療更加精準。
小結：總之，鑒于基礎研究未獲突破，目前結直腸癌的研究正處于近年來的瓶頸期，如何充分發揮靶向治療、免疫治療的作用已成為急需解決的問題。結直腸癌的精準治療尚不成熟，仍需要在細節之處不斷完善，令臨床實踐變得更加精準。