ASCO 2018 | 莫樹錦教授：Dacomitinib 治療 EGFR 突變陽性的 NSCLC 患者 OS 顯著優于吉非替尼
2018-06-12 15:27 來源：丁香園 作者：1989sunshine
今年在芝加哥舉行的 2018 年 ASCO 年會上，莫樹錦教授在口頭報告上公布了 ARCHER 1050 研究中 Dacomitinib 對比吉非替尼一線治療晚期 NSCLC 患者的總生存期（OS）數據。同時莫樹錦教授接受了丁香園的采訪，詳細講述了該研究成果。目前此項研究結果已同步發表在國際期刊 Journal of Clinical Oncology (JCO) 上。
研究背景
Dacomitinib 是一種不可逆的第二代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。2017 年 ASCO 年會上報道了 III 期 ARCHER 1050 研究中 Dacomitinib 一線治療 EGFR 突變陽性的 NSCLC 患者的 PFS 和 DOR 均優于吉非替尼。迄今為止，所有比較 EGFR TKIs 與化療的隨機 III 期臨床研究均未顯示 OS 有所改善。
有多項臨床研究在比較兩種不同的 EGFR TKIs 治療效果的差異，多為比較第二代與第一代 EGFR TKIs。如隨機 2b 期的 LUX-lung 7 研究比較了阿法替尼與吉非替尼治療的 OS 數據，結果顯示中位隨訪時間 42.6 個月后兩種藥物的中位 OS 分別為 27.9 個月與 24.3 個月（HR 0.85, 95%CI [0.66,1.09]，p = 0.195），無顯著差異。而 FLAURA 研究的 OS 數據尚未成熟（25% 的不良事件發生率）。
本研究為第 3 階段隨機開放標簽 ARCHER 1050 研究，評估了 Dacomitinib 是 EGFR 突變陽性的晚期 NSCLC 患者的替代一線治療方案。
ARCHER 1050 研究設計
本研究納入了具有 EGFR 突變的晚期 NSCLC 患者。入組患者沒有發生中樞神經系統（CNS）轉移，也未接受過系統治療與 EGFR TKI 或其他 TKI 治療。患者 ECOG PS 為 0 或 1。總共入組的 452 名患者按 1:1 隨機接受口服 Dacomitinib（45 mg/天，n = 227）或口服吉非替尼（250 mg/天，n = 225）。患者分組的因素包括種族和 EGFR 突變類型（19 號外顯子突變或 21 號外顯子突變）。主要研究終點為盲法獨立評估（IR）的 PFS，次要研究終點為 OS。
研究結果
1）PFS 分析：
截止至 2016 年 7 月 29 日，Dacomitinib 治療組（n = 227）的不良事件為 136 例（59.9%），中位 PFS 為 14.7 個月（95%CI [11.1, 16.6]）。吉非替尼治療組（n = 225）的不良事件為 179 例（79.6%），中位 PFS 為 9.2 個月（95%CI [9.1, 11.0]）。 兩組間 HR 為 0.59（95%CI [0.47, 0.74]，p <0.0001）。
2）OS 分析：
預先確定的最終 OS 分析至少有 201 人死亡。截止至 2017 年 2 月 17 日，觀察到 220 人死亡。中位隨訪時間為 31.3 個月，其中 Dacomitinib 治療組 31.1 個月，吉非替尼治療組 31.4 個月。通過 HR 和 log-rank 測試評估兩組之間的 OS 差異。
最終 OS 結果（主要分析）：Dacomitinib 治療組死亡人數為 103 人（45.4%）；中位 OS 為 34.1 個月（95%CI [29.5, 37.7]）；30 個月的 OS 率為 56.2%。吉非替尼治療組死亡人數為 117 人（52.0%）；中位 OS 為 26.8 個月（95%CI [23.7, 32.1]）；30 個月的 OS 率為 46.3%。兩組間 HR 為 0.760（95%CI [0.582, 0.993]），雙側 p = 0.0438。
3）亞組分析：
本研究還對患者進行了分組分析，幾種分組方式為按照性別（男或女），年齡（65 歲以上或以下），ECOG PS（0 或 1），種族（亞洲人或非亞洲人），吸煙史（是或否）及 EGFR 突變類型（19 號外顯子突變±T790M 突變或 L858 突變±T790M 突變）。
19 號外顯子缺失患者的 OS 數據：Dacomitinib 治療組（n = 134）死亡人數為 57 人；中位 OS 為 34.1 個月（95%CI [30.1，NR]）。吉非替尼治療組（n = 133）死亡人數為 61 人；中位 OS 為 NR。
21 號外顯子 L858R 突變患者的 OS 數據：Dacomitinib 治療組（n = 93）死亡人數為 46 人；中位 OS 為 32.5 個月（95%CI [25.5，NR]）。吉非替尼治療組（n = 92）死亡人數為 56 人；中位 OS 為 23.2 個月（95%CI [19.6，28.8]）。
亞洲患者 OS 數據：Dacomitinib 治療組（n = 170）死亡人數為 74 人；中位 OS 為 34.2 個月（95%CI [30.1，NR]）。吉非替尼治療組（n = 176）死亡人數為 86 人；中位 OS 為 29.1 個月（95%CI [25.2，NR]）。
4）治療劑量修改：
Dacomitinib 治療組首劑減量為 30 mg /天，第二次劑量減少為 15 mg /天。吉非替尼治療組為每 2 天 250 mg。
結論
ARCHER 1050 是第一項比較兩種 EGFR TKIs（Dacomitinib 與吉非替尼）作為 EGFR 突變陽性 NSCLC 的一線治療方案的隨機三期臨床試驗，這種方案已證實 OS 獲得改善。在患者的 PFS 和 OS 上，Dacomitinib 優于吉非替尼：
2PFS：進展性疾病或死亡風險降低 41%（HR 0.59; p <0.0001），中位 PFS 改善了 5.5 個月（Dacomitinib 與吉非替尼分別為 14.7 個月和 9.2 個月）。
OS：死亡風險降低 24%（HR，0.76; P = 0.0438），中位 OS 改善了 7.3 個月（Dacomitinib 與吉非替尼分別為 34.1 和 26.8 個月）。
所有預定分組結果都顯示 Dacomitinib 治療組在 OS 上有改善。患者經 Dacomitinib 治療后再使用第三代 EGFR TKI 治療，中位 OS 為 36.7 個月。Dacomitinib 應被視為 EGFR 突變陽的性晚期非小細胞肺癌患者一線治療的新選擇。
本研究已同步發表于國際期刊 JCO 上，文章標題為：Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer and EGFR-activating mutations.