近年來免疫治療在癌癥治療領域取得了長足的發展，今年在芝加哥舉行的 2018 年 ASCO 年會上，來自邁阿密大學西爾維斯特綜合癌癥中心的 A. Craig Lockhart 博士做了口頭報告并對上消化道腫瘤的免疫治療現狀及未來發展這一主題進行了總結。
報告主要從四個方面進行了總結，即目前的免疫治療研究現狀，腫瘤治療的生物標志物，針對于不同類型患者的不同的臨床設置，及腫瘤治療方法的組合方案（如化療，放射治療，靶向治療，免疫治療的組合）。
上消化道腫瘤的免疫治療現狀
隨著醫療技術的發展與進步，晚期胃癌的治療方法也一直在更新與發展。在 20 世紀 60 年代后期獲批的 5-FU 療法至今仍是胃癌治療的基本方法。20 世紀 90 年代出現了鉑制劑與紫杉烷等胃癌治療方法。2000 年代出現了奧沙利鉑，伊立替康，吉西他濱和多西他賽等治療方法。
在 2004 年靶向治療應用于胃癌治療中。及至 2010 年后出現了免疫治療。目前的 NCCN 指南推薦將 Pembrolizumab（一種 PD-1 抗體）用于微衛星不穩定性高（MSI-H）或堿基錯配修復缺陷（dMMR）的腫瘤患者的二線或后續治療；及將 Pembrolizumab 用于 PD-L1 陽性的腺癌患者的三線或隨后治療。
Le 博士 2015 年在《新英格蘭醫學雜志》上發表的一項免疫治療作為二線治療的研究結果說明存在 dMMR 的結直腸癌患者使用 Pembrolizumab 治療的總生存期（OS）顯著優于堿基錯配修復正常的結直腸癌患者，即 dMMR 的結直腸癌患者的免疫治療效果更好。
KEYNOTE-059（NCT02335411）是一項將 Pembrolizumab 用于治療胃或胃食管交界處 (G -GEJ) 腺癌的 II 期多隊列臨床研究。結果說明許多患者從 Pembrolizumab 治療中獲益；且 PD-L1 陽性患者（n = 148）經 Pembrolizumab 治療的客觀緩解率及響應持續時間均優于 PD-L1 陰性患者（n = 109）。
上消化道腫瘤治療的生物標志物
Sharma 于 2015 年在《細胞》雜志上發表的研究說明較標準治療方法，經預測性生物標志物與免疫檢查點生物標志物檢測的患者治療后的生存期顯著增長。這些主要的生物標志物有:
1）MSI-H
KEYNOTE-059 研究結果說明 MSI-H 的患者（n = 7）經 Pembrolizumab 治療的客觀緩解率優于非 MSI-H 患者（n = 167）；MSI-H 可通過 IHC 或 PCR 檢測，且反應較穩定；但其發生率較低（<10%）。
2）免疫細胞浸潤
研究說明腫瘤組織中淋巴細胞浸潤增加的患者有更好的預后，并會高表達幾種免疫檢查點配體：PD-1，PD-L1，CTLA4，LAG-3 和 IDO。其存在與免疫反應和 PD-L1 表達有關。
3）PD-L1
從 TCGA 數據庫中獲取的數據說明 PD-L1 / CD274：EBV> MSI> CIN> GS 的 mRNA 表達（RNAseq）；
PD-L1 表達量可通過對腫瘤細胞和免疫細胞進行免疫組化（IHC）檢測到，但其陽性閾值不固定（1%，5%，10%）。
患者治療的臨床設置
在患者的治療中，可根據患者的具體臨床癥狀對患者設置不同的臨床方案。臨床設置的因素有：圍手術期，術前，輔助治療；化療，放射性治療，靶向治療，免疫治療等方案的組合；及治療線。
如對于食道癌患者：
IA 或 IB 期患者進行手術治療：明確的化療 + 放療方案。
IIA 期至 IIIC 期（T4a）患者進行圍手術期化療及明確的化療+放療方案。
IV 期患者：如果吞咽困難則先進行局部治療，然后化療；如果沒有吞咽困難則進行全身化療。
對于胃癌患者：
IA 期患者進行手術治療。
IB 期到 IIIC 期患者的治療方案可有：先手術治療再進行化療 + 放療的輔助治療；手術治療后再進行化療的輔助治療；誘導化療后手術治療，再進行化療的輔助治療。
IV 期患者進行全身化療。
癌癥的組合治療方案
在腫瘤的免疫治療中，有多種因素可促進或抑制抗腫瘤的免疫應答，故可結合不同治療方案的特性進行組合，從而使得免疫治療效果最大化。
促進抗腫瘤免疫應答的因素有：
抗原脫落和遞呈：如腫瘤抗原的釋放、MHC-I 表達上調、DC 激活；
免疫調節受體、配體和細胞因子的改變：如效應 T 細胞功能，增殖和招募的增加；
先天免疫的激活：如 STING RIG-1 TLR9；
對免疫調節細胞的有利影響：如抑制 Treg MDSC；
抑制抗腫瘤免疫應答的因素有：
化療后誘導表達的免疫調節受體，配體和細胞因子；
對免疫調節細胞的不利影響：如循環淋巴細胞數量減少、循環單核細胞 MDSC 數量增加；
KEYNOTE-189 臨床研究結果說明經 Pembrolizumab 與化療組合治療的患者 OS 顯著優于僅用化療治療的患者。CheckMate032 研究說明經 Nivolumab 與 Ipilimumab 組合治療的晚期胃癌患者的 OS 與 PFS 均優于使用單個免疫治療藥物的患者。
免疫治療與靶向治療（如 TKIs）也有利于免疫治療效果。一項正在進行中的開放標簽的 Ib / II 期臨床試驗設計研究 Margetuximan 聯合 Pembrolizumab 治療上消化道腫瘤已取得了初步結果。而免疫療法與放療的組合療法可能重新激活預先存在的腫瘤特異性 CD8+ T 細胞群，從而利于免疫治療效果。
未來發展方向
未來可能在上消化道腫瘤治療中獲得突破性進展的研究方向為獲得性細胞轉移（ACT）療法。如：
1）CAR-T 細胞：
限制在實體腫瘤領域。
需要靶向細胞表面的目標。
2）TCR 編輯：
細胞內蛋白質。
癌癥種系（CG）抗原。
在正常組織中表達有限。
在某些腫瘤中高水平表達。
例如黑素瘤相關抗原-3（MAGE-a3）。
一項入組了 17 名患者的靶向 MAGE-A3 的 T 細胞受體的治療方案，在最高劑量水平治療的 9 名患者中，在食管癌患者中觀察到 PR。患者經歷了暫時性發熱和血液學毒性反應。兩名患者出現 3 和 4 級轉氨酶升高，沒有與治療有關的死亡時間發生。
結論
免疫療法已經徹底改變了我們對胃食管癌的治療方法，雖然目前的結果不太樂觀但仍然有大的發展希望。在將來的上消化道腫瘤的臨床治療中，需要注意常規治療和靶向治療結合免疫療法的時機和順序。ACT 用于治療實體瘤已被證實越來越安全，并且是下一個研究前沿。