DDW2018 | 功能性胃腸病研究新進展新熱點

作者：天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內(nèi)科 王邦茂、王玉明、周璐、劉天宇、王欣、王彬

美國消化疾病周（DDW）由美國肝病研究學會（AASLD）、美國胃腸病學會（AGA）、美國胃腸內(nèi)窺鏡學會（ASGE）和消化道外科學會（SSAT）聯(lián)合主辦，被認為是世界上最大和最負盛名的消化系統(tǒng)疾病專業(yè)會議。

2018 年 DDW 于 6 月 2 日-5 日在美國華盛頓會議中心舉行，吸引了約 15000 名來自世界各地杰出的醫(yī)師和學者參會，本次會議展示了 5000 多篇摘要和數(shù)百場關(guān)于消化系統(tǒng)疾病研究、醫(yī)療和技術(shù)方面的講座，其中功能性胃腸病是目前消化系統(tǒng)的研究熱點之一。

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院消化內(nèi)科王邦茂教授團隊一行來到會議現(xiàn)場，本文將為大家?guī)砉δ苄晕改c病（FGID）相關(guān)深入研究報道。

圖 1 會議現(xiàn)場

1、FGID 發(fā)病機制

FGID 是一組功能性胃腸道疾病，是生理、精神心理和社會因素相互作用而產(chǎn)生的消化系統(tǒng)疾病。FODMAP 是指易發(fā)酵的短鏈碳水化合物，主要包括寡糖、雙糖、單糖和多元醇，不包括大部分多糖，如淀粉和纖維素。 低 FODMAP 飲食就是低發(fā)酵、低聚糖、二糖、單糖和多元醇飲食，低 FODMAP 飲食可能通過多種途徑改善 IBS 患者癥狀，主要包括減少小腸液體分泌以及結(jié)腸氣體產(chǎn)生等。并且 FODMAP 飲食被認為是其中影響腸易激綜合征癥狀最為重要的一部分。來自瑞士的 Clive 教授和丹麥的 Aalborg 大學醫(yī)院的 Asbjorn 教授等人聯(lián)合進行的研究通過比較 FGID 患者攝入果糖和乳糖后產(chǎn)生的癥狀和呼出氣體的差異，進一步探討 FGID 可能的發(fā)病機制。

這項研究共 2042 例 FGID 患者參與果糖和乳糖試驗，所有患者均符合 RomeⅢ的標準。首先評估患者攝入糖 5 小時后氫和甲烷氣體濃度，誘發(fā)的胃腸道癥狀，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和肌肉骨骼癥狀等。其次比較攝入糖后，吸收不良患者（血漿中氫濃度>20ppm 或甲烷濃度<10ppm）和不耐受患者（癥狀指數(shù)高于基線的 2 倍，最大得分為 16）的癥狀和氣體時間分布。通過對比癥狀和氣體時間分布，并分析這些癥狀的嚴重程度及其與呼吸氣體的關(guān)聯(lián)。

攝入糖后 11 種癥狀顯示隨時間推移有明顯的動態(tài)變化，這些都與胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)，分別是腹脹、腸鳴音、胃腸脹氣、腹痛、惡心、頭痛、勞累、腹瀉、反酸等。Treelet 變換分析確定了兩種不同的 GI 和 CNS 癥狀群，GI 和 CNS 癥狀群的結(jié)果在果糖試驗和乳糖試驗中是相同的，除外一點，只有乳糖試驗的胃腸道癥狀包括腹瀉（圖 2）。果糖和乳糖與胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的嚴重性密切相關(guān)（均 P＜0.0001）。但胃腸道癥狀僅與氫氣和甲烷氣體的產(chǎn)生有關(guān)（均 P＜0.0001）。

果糖不耐受、乳糖不耐受和果糖與乳糖皆不耐受分別出現(xiàn)在 52%、51% 和 32% 的患者中。果糖吸收不良、乳糖吸收不良和果糖與乳糖吸收不良患病率分別為 55%、50% 和 16%。在果糖和乳糖試驗中，除反酸和氣體濃度外，所有癥狀的時間分布均有明顯的差異（P 均＜0.0001）。乳糖較果糖相比，GI 和 CNS 癥狀的開始和氫及甲烷氣體濃度的峰值明顯延遲，而且癥狀持續(xù)時間略長（圖 3）。

由于胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀與糖的攝入顯著相關(guān)，但只有胃腸道癥狀與呼吸氣體濃度有關(guān)，所以可能存在與微生物代謝相關(guān)的機制。通過對比乳糖、果糖試驗，發(fā)現(xiàn)果糖和乳糖微生物代謝的時間和程度明顯不同，這些數(shù)據(jù)表明攝入乳糖、果糖后胃腸道轉(zhuǎn)運不同的效果，微生物代謝不同的功能。FGID 個體糖的差異產(chǎn)生的不同癥狀可能具有臨床意義，這需要深入研究，并且為 FGID 機制的研究提供了一條新的思路。

圖 2

圖 3

2、睡眠障礙，心理壓力及 FGID 間的內(nèi)在聯(lián)系

睡眠障礙和心理壓力是 FGID 常見的癥狀。然而很少有數(shù)據(jù)證明這些內(nèi)在關(guān)系的確切性質(zhì)。在一項澳大利亞 Newcastle 大學的 Natasha 教授和 Macquarie 大學的 Michael 教授等多位教授的聯(lián)合研究中，探討了三者之間的關(guān)系，并提出 3 種疾病途徑模型：

a) 睡眠障礙導致心理壓力增加，進一步促進 FGID 的形成，

b)FGID 導致睡眠障礙，睡眠障礙又加重心理壓力，

c) 心理壓力導致 FGID，F(xiàn)GID 進一步影響睡眠質(zhì)量。

該研究隨機從澳大利亞抽取 3542 個人參與這項研究（平均年齡 57.9 歲，其中男性占 42.7%），通過 MOS 睡眠量表修訂 6 項版本從睡眠充足、睡眠中的呼吸問題、睡眠起始問題、睡眠維持問題、嗜睡狀態(tài)和睡眠問題指數(shù)等方面評估睡眠質(zhì)量，Kessler6 量表來評估心理壓力的大小，并采用一種以前的結(jié)構(gòu)方程模型（SEM）來探討三者假設(shè)的關(guān)系。

人群中，分別有 13.4%，16.9% 的人符合 RomeⅣ的 IBS 和 FD 標準。SEM 顯示三種假設(shè)的模型都是有意義的。例如，有睡眠障礙的人會加重心理壓力，這一部分人進一步成了 FGID 患者（CMIN1 = 133，P<0.0001)；同樣地，心理壓力與 FGID 的患者數(shù)有關(guān)，F(xiàn)GID 的患者與睡眠障礙明顯相關(guān)（CMIN1 = 756.6，P<0.0001）。最后的這個模型最適合這個數(shù)據(jù)，而且擁有最低的 AIC 指數(shù)：53971.3――FGID 與睡眠障礙明顯相關(guān)，并且睡眠障礙反過來導致心理壓力增加（CMIN1 = 86.7，P<0.0001)。

在這項研究中，我們可以總結(jié)出：FGID 與睡眠障礙和心理壓力之間的關(guān)系是復雜的，但腦-腸軸和腸-腦軸可能同時獨立存在。今后的研究可以圍繞這些因素之間的內(nèi)在關(guān)系展開。

3、成人 FGID 大便失控的臨床與心理聯(lián)系

大便失控是 FGID 患者的常見癥狀，一項來自法國 Avicenne 醫(yī)院的 Michel,Bakhtiar 等多位教授的研究為此探討大便失控的患者的心理和臨床間關(guān)系。這項研究包括 1454 例門診患者（71% 名女性）。他們填寫了羅馬 III 問卷，Beck 抑郁量表，以及狀態(tài)和特質(zhì)焦慮問卷，以及評估便秘，腹瀉，腹脹和腹痛 Likert 量表，并采用方差分析和 Logistic 回歸分析來統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

結(jié)果表明，123 例（8.5%）大便失控的患者的食管、胃十二指腸和腹部疼痛的頻率與大便未失控的患者相似，并且性別差異無統(tǒng)計學意義。相反，大便失控的患者患 IBS、IBS-D、M-IBS、功能性腹瀉、功能性便秘和肛門提肌綜合征的患病率較高, 評估便秘，腹瀉，腹脹和腹痛利克特量表分數(shù)較高。Logistic 回歸分析顯示，大便失控患者患 IBS（P＝0.019；OR＝1.958；95% CI 為 1.118-3.4331），功能性腹瀉（P＝0.040；OR＝1.901；95% CI 為 1.023-3.513）的幾率增加和 Likert 量表腹瀉評分更高（P＜0.001；OR＝1.215；95% CI 為 1.130～1.306）。

在 FGID 患者中，大便失控與心理障礙無關(guān)，主要與 IBS 和 FD（功能性腹瀉）有關(guān)。

4、痛性 FGID 的條件性疼痛調(diào)節(jié)（CPM)：系統(tǒng)回顧和 meta 分析

FGID 的一個主要癥狀。然而，這種疼痛的病理生理學在 FGID 仍然知之甚少。假定在腦腸軸的任何點的異常都參與了癥狀的發(fā)生和維持。了解這些因素可能與有效的和有針對性的治療的發(fā)展相關(guān)。假設(shè)腦腸軸是一種條件疼痛調(diào)制（CPM）模型。CPM 是一種允許通過「抑制疼痛」來抑制疼痛的延髓反射。例如，常誘發(fā)的 CPM 是通過在身體的一部分上施加疼痛的冷刺激來實現(xiàn)的，同時在遠距離位置測試疼痛閾值。先前的研究表明，CPM 通常在慢性疼痛狀態(tài)中普遍減少。為此，來自英國 Mary 女王大學的 Ahmed，Qasim，Adam 等教授、丹麥的 Aarhus 大學的 Kathrine 教授和德國的 Heidelberg 大學的 Maximilian 教授等人的一項聯(lián)合研究探究 FGID 腹痛患者的 CPM 狀態(tài)。

該研究使用 PRISMA 指南進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，使用 PubMed 和科學網(wǎng)搜索了 2017 年 4 月前所有發(fā)表的文章，包括隨機對照研究 CPM 在 FGID 腹痛患者中的應(yīng)用。其主要任務(wù)是對比 FGID 患者與健康對照組的 CPM。

結(jié)果顯示，該研究共尋找了 645 項研究，其中 14 項是相關(guān)的，并且符合納入標準。12 項研究與 IBS 相關(guān)，1 項研究與功能性腹痛相關(guān)，1 項與功能性消化性不良相關(guān)。總機率和 95% 的可信區(qū)間是 3.95 (2.06-7.58, P<0.001) 。陽性值表明 FGID 腹痛患者較對照組 CPM 反應(yīng)降低。I²為 78，表明在沒有明顯的發(fā)表偏差的情況下，結(jié)果存在明顯的差異性。

可以得出結(jié)論：與健康受試者相比，痛性 FGID 患者的 CPM 明顯降低，這表明這些患者抑制疼痛的能力下降。這些發(fā)現(xiàn)可能反映了異常的腦腸軸，并且有助于研究痛性 FGID 患者的亞型的機制，并且需要深入研究 CPM 作為 FGID 異常的腦腸軸的生物標志物的重要性。

5、功能性消化不良（FD）和腸易激綜合征（IBS）的治療現(xiàn)狀及療效的總結(jié)

腸易激綜合征 (irritable bowel syndrome，IBS) 為一種與胃腸功能改變有關(guān)，以慢性或復發(fā)性腹痛、腹瀉、排便習慣和大便性狀異常為主要癥狀而又缺乏胃腸道結(jié)構(gòu)或生化異常的綜合征，常與胃腸道其他功能性疾病如胃食管反流性疾病 (GERD) 和功能性消化不良 (FD) 同時存在。然而共存的胃腸道癥狀和 IBS—功能性消化不良的共患的患病率及相關(guān)因素仍然不清楚。來自俄羅斯的 GMS 醫(yī)院和 PFU 的 Sergey 教授的研究對功能性消化不良和 IBS 的臨床流行病學特征，F(xiàn)D-IBS 的共患率，STW5 標準治療的療效等進行統(tǒng)計。

研究納入 953 例患者（對照組 254 例，F(xiàn)D 組 210 例，IBS 組 256 例，有 215 例符合 FD 和 IBS 的標準），F(xiàn)GID 的診斷標準基于 Rome IV，共有 681 例患者接受 3x20 滴/天的 STW5 治療方案，于每周的第 0、2、4 天對受試者進行評估，共治療 8 周。療效的評估主要通過 GIS（胃腸道癥狀評分）和 VAS（視覺模擬評分）的變化。

結(jié)果表明：FD-IBS 的患者較 IBS 和/或 FD 有更嚴重的癥狀（例如腹脹，惡心，嘔吐，便秘，大便不成形，排便不盡感）和更高的抑郁評分。而且 FD-IBS 的單態(tài)，惡心，腹脹，大便不盡感是比 IBS 更常見的因素。相反，F(xiàn)D-IBS 組與年齡，抑郁，腹脹，餐后不適綜合征等呈正相關(guān)性高于 FD 組。而且餐后充盈（37.6%），噯氣（29.7%），反酸（25.6%）是 IBS 患者 3 種最常見的上腹癥狀。治療期間患者的 GIS 和 VAS 有所提高：STW5 治療方案在第 30 天提高了 6.7 分，到第 60 天提高了 7.8 分，而且這種藥物在各個組別里均有良好的耐受性和安全性。

腹脹是 FD-IBS 的一個很常見的因素，這項研究提供了上 FGID 合并 IBS 的詳細重疊譜，混合性 IBS 也是 FD-IBS 的一個很常見的因素。這項研究用 8 周的時間記錄 STW5 在 FD-IBS 患者中的療效，不同的胃腸道活性成分的提取物的混合物似乎對是 FGID 的治療有效，比如 FD，IBS, 和 FD-IBS。

6、功能性消化不良的精神和軀體應(yīng)激反應(yīng)

功能性消化不良（FD）是一種常見的 FGID。FGID 的病理生理機制是復雜的。越來越多的證據(jù)表明自主神經(jīng)失調(diào)會導致 FGID。FGID 的癥狀往往是由壓力引起的，然而，F(xiàn)GID 自主神經(jīng)失調(diào)的機制，尤其是對壓力的反應(yīng)還不完全透徹。來自美國 Mrtin 大學醫(yī)院的 Peter 教授和 Comenius 大學的 Ingrid 教授等人的研究通過評估 FD 患者迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)在應(yīng)對不同類型的壓力源（積極的心理應(yīng)激與被動的物理應(yīng)激）時調(diào)節(jié)的潛在變化來深入了解 FGID 自主神經(jīng)失調(diào)的機制。

該研究包括 10 名確診為 FD 的患者和 11 名年齡和性別相匹配的健康對照者，所有患者均根據(jù)羅馬 IV 標準診斷為 FGID。使用 Fim MIDI（FMS，荷蘭）在休息期間和兩個不同的應(yīng)激源——心算試驗和冷加壓試驗（前臂在 1-3OC 水浴中冷卻 5 分鐘）中連續(xù)記錄血壓和心率。在這項研究中，同時采用了其他幾個參數(shù)來評估機體的應(yīng)激反應(yīng)：1）反映血壓變化的壓力反射敏感性（BRS，由自發(fā)心率變異性和血壓變異性計算），反映了血壓變化引起迷走神經(jīng)介導的心率調(diào)節(jié)，2）收縮頻率的低頻帶頻譜功率（LF-SBP）反映了交感神經(jīng)通路，3）收縮壓和舒張壓，4）平均心率。

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D 患者的 BRS（反映迷走神經(jīng)功能）與對照組靜息、心算試驗、冷加壓試驗相比顯著降低（50%）（所有比較 P＜0.01）。與對照組相比，F(xiàn)D 患者的 LF-SBP（反映交感神經(jīng)功能）在基線時是正常的，但在心算試驗和冷加壓試驗中 FD 顯著增加（P＜0.05，P＜0.01）。而收縮壓、舒張壓和心率無明顯差異。

以上數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)D 患者在休息和應(yīng)對不同類型的壓力源時動交感-迷走神經(jīng)平衡受損。迷走神經(jīng)功能在基線時降低，不受應(yīng)激的影響，而在應(yīng)激狀態(tài)下交感神經(jīng)的反應(yīng)增強。這些發(fā)現(xiàn)支持了機體處于應(yīng)激狀態(tài)時改變自主調(diào)節(jié)的假設(shè)，這可能是一種 FD 癥狀加重的機制。進一步深入對對應(yīng)激源的全面評估有助于更好地了解自主功能失調(diào)在功能性胃腸病中的作用。

7、出口功能障礙（outlet dysfunction）在嚴重的功能性腹脹患者中普遍存在

腹脹是 FGID 常見的癥狀。最近的研究表明腸氣態(tài)含量降低作為功能性腹脹的相關(guān)病因。然而，這些患者排便形狀的數(shù)據(jù)并不完善。來自意大利胃腸研究所的 Paola 教授和 Verona 大學的 Giuseppe 教授等人的的研究前瞻性地評估以腹脹為主要癥狀的 FGID 患者排便形狀、癥狀與腹圍的關(guān)系。

一項前瞻性的多中心研究對 76 名意大利嚴重腹脹為主要癥狀的患者（VAS 評分＞24）進行測試，包括 6 例 IBS -D、6 例 IBS-M、30 例 IBS-C、9 例 IBS-U、6 例功能性便秘、3 例功能性消化不良和 16 例功能性腹脹，均符合羅馬 III 標準。所有患者均接受兩周的良好飲食建議。在標準化部位的腹部周圍用于測量腹圍。在入院期間，患者完成每日記錄，包括腹脹評分（100 mm VAS），布里斯托爾糞便形狀和糞便頻率，餐后兩小時測量腹圍。并在隨訪中，所有患者填寫問卷——Likert 量表和進一步的腹脹 100-VAS——對腹脹緩解的主觀描述。在試驗結(jié)束后腹脹沒有緩解的患者，需要進行標準的球囊驅(qū)逐試驗（BET，16F 弗萊伊導管），根據(jù)氣球是否能在 2 分鐘內(nèi)撤離得分為成功或失敗。

在這項研究中，76 例患者均順利完成試驗，腹脹主觀緩解與腹脹 VAS 評分及腹圍變化呈顯著負相關(guān)（皮爾森 r＝53，52，P＜0.001）。76 例患者中有 53 人腹脹無緩解或加重；在這 53 人中，68% 患者 BET 試驗結(jié)果是失敗的。回歸分析顯示，BET（作為因變量）與腹脹嚴重程度明顯相關(guān)（P＜0.001），而 BET 與腹圍變化、診斷 FGID 無明顯關(guān)系。

在這項前瞻性多中心試驗中，改善的飲食對大約 30% 的重度腹脹患者有所改善。對于飲食建議無效的患者，出口功能障礙是普遍存在的，并與腹脹感覺有關(guān)，這支持了生物反饋改善排便的潛在作用。

點評：

現(xiàn)代生活節(jié)奏越來越快，人們的精神、心理壓力越來越大，F(xiàn)GID 患病率也在逐年升高，F(xiàn)GID 是一種身心疾病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，有必要進一步探索 FGID 復雜的病因及發(fā)病機制。本次 DDW 會議關(guān)于 FGID 的研究機制的探討、睡眠障礙及心理壓力與 FGID 間的關(guān)系的研究、功能性消化不良機制的深入了解、功能性腹脹患者的出口功能障礙等的研究不僅完善 FGID 病因、發(fā)病機制，而且為未來的研究方向提供了新的思路。值得注意的是，心理因素對于 FGID 的發(fā)病有著重要的作用，促進心理健康進而防治 FGID 的發(fā)生發(fā)展也是未來需要關(guān)注的重點。

圖 4 ? 信息更新的窗口 DDW 每日新聞播報

圖 5 王邦茂教授團隊一行風采

編輯： yaojunhua