2018 ASCO | 姚和瑞教授：首診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶的局部外科處理及晚期乳腺癌維持治療研究進(jìn)展

2018 ASCO | 姚和瑞教授：首診Ⅳ期乳腺癌原發(fā)病灶的局部外科處理及晚期乳腺癌維持治療研究進(jìn) 2018 年 ASCO 第 54 屆年會(huì)于 6 月 1～5 日在芝加哥舉行，來(lái)自世界各地的 32,000 多名腫瘤專家匯聚一堂。今年會(huì)議的主題為「?jìng)鬟f發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域」。

聚焦 ASCO 2018，點(diǎn)此進(jìn)入專題頁(yè)面

與會(huì)期間，廣東省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)，副主任委員（后任主任委員）, 中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院院長(zhǎng)助理、乳腺腫瘤內(nèi)科主任、I 期臨床研究中心主任、腫瘤科副主任姚和瑞教授接受了丁香園的采訪，詳細(xì)介紹了首診 IV 期乳腺癌患者原發(fā)病灶局部外科處理后的總生存期結(jié)果、及轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療后維持治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)結(jié)果。兩項(xiàng)研究結(jié)果也在今年的 ASCO 年會(huì)上以壁報(bào)形式展出。

首診 IV 期乳腺癌外科研究進(jìn)展和爭(zhēng)論

首診 IV 期乳腺癌患者的原發(fā)灶手術(shù)是當(dāng)前臨床的熱點(diǎn)問(wèn)題。3%～10% 的乳腺癌患者在首診時(shí)即有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這類患者被傳統(tǒng)觀念認(rèn)為是不可治愈的，治療以化療、內(nèi)分泌治療以及靶向治療等全身治療為主；僅在原發(fā)腫瘤出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀時(shí)，如原發(fā)灶出血、潰爛的情況，為改善晚期乳腺癌患者的生活質(zhì)量才推薦局部治療。各大國(guó)際指南缺乏對(duì)乳腺癌手術(shù)地位的相關(guān)明確推薦，患者原發(fā)灶是否應(yīng)該切除，局部治療是否額外獲益，尚存在明顯爭(zhēng)議。

既往有基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示手術(shù)切除乳腺癌原發(fā)灶會(huì)促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展；相反，大量回顧性研究卻顯示手術(shù)切除乳腺癌原發(fā)灶能改善患者的預(yù)后；前期基于回顧性研究的薈萃分析亦進(jìn)一步證實(shí)，局部手術(shù)切除 IV 期乳腺癌原發(fā)灶能明顯延長(zhǎng)患者的總生存期。然而，由于回顧性研究的患者基線資料存在明顯的選擇偏倚，其結(jié)論證據(jù)級(jí)別不夠充分，不足以決定和改變臨床實(shí)踐。

為進(jìn)一步明確原發(fā)灶手術(shù)在首診 IV 乳腺癌患者中的價(jià)值，姚和瑞教授所在中心開(kāi)展的綜合探索性研究（SYSBTC-001），首先進(jìn)行華南地區(qū)真實(shí)世界的多中心研究，收集了中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院及佛山市第一人民醫(yī)院的首診 IV 期乳腺癌患者病例資料，旨在比較首診 IV 乳腺癌患者接受原發(fā)灶手術(shù)與否的療效差異。通過(guò)傾向評(píng)分對(duì)原發(fā)灶手術(shù)組和非手術(shù)組的患者進(jìn)行配對(duì)，Kaplan-Meier 曲線及對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)對(duì)總生存期（OS）進(jìn)行評(píng)估。進(jìn)一步，該研究還分別對(duì)目前發(fā)表的前瞻性和回顧性研究進(jìn)行薈萃分析。研究成果入選 2018 年 ASCO 年會(huì)的壁報(bào)展示（圖 1）。

圖 1. 原發(fā)灶手術(shù)在首診 IV 乳腺癌患者中的價(jià)值

研究中真實(shí)世界共納入了 353 名患者，其中 189 例（53.6%）進(jìn)行了原發(fā)灶手術(shù)，164 例（46.4%）未手術(shù)，共配對(duì)出 202 名基線資料相仿的患者，中位隨訪時(shí)間為 22.1 個(gè)月。手術(shù)組患者和非手術(shù)組患者的 5 年生存率分別為 62.4% 和 60.3%，組間 OS 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。分層分析發(fā)現(xiàn)，Ki67 ≥ 20% 的患者接受原發(fā)灶手術(shù)可帶來(lái)生存獲益（圖 2）。隨后，42 項(xiàng)回顧性研究共納入 130153 例患者進(jìn)行 Meta 分析，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于非手術(shù)患者，原發(fā)灶手術(shù)能帶來(lái) OS 顯著獲益，但納入文獻(xiàn)質(zhì)量較差，證據(jù)級(jí)別較低。與此相反，納入的 5 項(xiàng)高質(zhì)量前瞻性研究，共 857 名患者納入分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受原發(fā)灶手術(shù)組與非手術(shù)組的 OS 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

綜上研究結(jié)果，該研究根據(jù)真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)、對(duì)回顧性研究和前瞻性研究的 Meta 分析結(jié)果認(rèn)為對(duì)于首診 IV 乳腺癌患者，原發(fā)灶手術(shù)并不能為患者帶來(lái)生存獲益。未來(lái)研究需要進(jìn)一步探討對(duì)于高選擇人群如 Ki67 ≥ 20% 的患者，接受原發(fā)灶手術(shù)可能會(huì)得到生存率的改善。

圖 2. 多中心數(shù)據(jù)手術(shù)和非手術(shù)組患者的 5 年生存率比較

（A：全組患者；B：Ki67 ≥ 20% 的患者）

盡早切除原發(fā)灶序貫系統(tǒng)治療可從手術(shù)治療中獲益

在 2017 年 ASCO 年會(huì)的「Breast Cancer—Local/Regional/Adjuvant」專場(chǎng)中，姚和瑞團(tuán)隊(duì)展示了題目為「Locoregional surgery of the primary tumor in stage IV breast cancer patients」的一項(xiàng)高質(zhì)量的 meta 分析，探索性亞組分析發(fā)現(xiàn)，相較于單純系統(tǒng)治療，原發(fā)灶手術(shù)序貫系統(tǒng)治療的治療模式可帶來(lái)顯著的生存獲益；然而，系統(tǒng)治療序貫原發(fā)灶手術(shù)與單純系統(tǒng)治療的兩組沒(méi)有生存的差異。說(shuō)明手術(shù)時(shí)機(jī)的確會(huì)影響患者的預(yù)后，盡早切除原發(fā)灶序貫系統(tǒng)治療的治療模式可能會(huì)給 IV 期乳腺癌患者帶來(lái)生存獲益。

因此，目前報(bào)道的有關(guān) IV 期乳腺癌原發(fā)灶手術(shù)的研究提示手術(shù)的價(jià)值不能采取「全」或「無(wú)」的觀點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)高選擇出能夠從原發(fā)灶手術(shù)治療中獲益的人群，如單發(fā)骨轉(zhuǎn)移、Ki67 ≥ 20% 的患者；同時(shí)確定手術(shù)的最佳時(shí)機(jī)，比如選用盡早切除原發(fā)灶序貫系統(tǒng)治療的治療模式。未來(lái)的 RCT 應(yīng)當(dāng)選擇更同質(zhì)化的人群、采用更優(yōu)的臨床設(shè)計(jì)以進(jìn)一步探討原發(fā)灶手術(shù)治療在 IV 期乳腺癌患者的價(jià)值。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療后維持治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)

晚期乳腺癌是不可治愈的，但對(duì)比其他實(shí)體瘤，乳腺癌獲得的生存期較長(zhǎng)，晚期乳腺癌已經(jīng)被作為「慢性病」來(lái)治療。但是化療毒性大，無(wú)限制地治療會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，所以才有維持治療的概念。姚和瑞教授指出，理想的維持治療需要符合三個(gè)特征，第一是高效，第二是低毒，第三是方便。口服劑型的化療藥物和內(nèi)分泌治療藥物就符合以上 3 個(gè)特征。但目前沒(méi)有頭對(duì)頭的前瞻性的試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明化療維持好還是內(nèi)分泌維持好。中心對(duì)「轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線化療后維持治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)」進(jìn)行探索，探討內(nèi)容包括了維持化療、內(nèi)分泌治療、及腫瘤免疫治療，研究成果入選 2018 年 ASCO 年會(huì)壁報(bào)展示（圖 3）。

圖 3. MBC 維持治療分析的壁報(bào)

該研究對(duì)比了轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療后不同維持治療方案的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，研究終點(diǎn)包括了 PFS、 OS 和不良反應(yīng)事件。總共 3290 名患者納入研究，結(jié)果顯示，（1）相較于停藥觀察組，維持化療組雖然 1-2 級(jí)不良反應(yīng)率較高，但能顯著延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的 PFS（HR 0.63，95%CI 0.54-0.73，P = 0.0007）和 OS（HR 0.87，95%CI 0.78-0.97，P = 0.016）。（2）免疫治療聯(lián)合化療作為維持治療，對(duì)比單純化療維持，在產(chǎn)生腫瘤免疫應(yīng)答的患者中，能進(jìn)一步延長(zhǎng) PFS（HR 0.57，95%CI 0.33-0.97，P = 0.04）和 OS（HR 0.71，95%CI 0.52-0.97，P = 0.029）。（3）化療維持與內(nèi)分泌維持治療相比，對(duì)于激素受體陽(yáng)性患者，其 PFS（HR 1.0，95%CI 0.70-1.50，P = 0.998）和 OS（HR 1.15，95%CI 0.59-2.22，P = 0.679）相仿，但內(nèi)分泌維持組 1-2 級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率較低。更進(jìn)一步地，基于 1560 名患者的網(wǎng)絡(luò) Meta 分析結(jié)果顯示化療維持與內(nèi)分泌維持治療相比，其 PFS 和 OS 相仿。以上結(jié)論得出，轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線化療后進(jìn)行化療維持治療對(duì)比停藥觀察，能顯著延長(zhǎng)患者的 PFS 和 OS。而在激素受體陽(yáng)性患者中，內(nèi)分泌維持的療效并不劣于化療維持，且治療毒性更低，臨床上值得推薦。

此外，該研究在維持化療中進(jìn)一步分析了 PFS 和 OS 的之間的率比，顯示在維持化療中 PFS 的治療效應(yīng)尺度比 OS 高 18%。 PFS 和 OS 之間有明顯的加權(quán)線性回歸關(guān)系：R2 = 0.40 (95% CI [0.30, 0.54)。因此該研究進(jìn)一步得出，研究結(jié)局指標(biāo) PFS 在維持化療療效評(píng)價(jià)中較 OS 更顯著，近期療效能很好地預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期生存獲益，PFS 可以推薦為臨床試驗(yàn)中的優(yōu)選終點(diǎn)。以上研究結(jié)果及華南地區(qū)多中心真實(shí)世界研究詳細(xì)結(jié)果后期將會(huì)進(jìn)一步發(fā)表。

在臨床上如何甄別出適合做化療維持或內(nèi)分泌維持的特定亞群，仍然是目前熱點(diǎn)爭(zhēng)議話題。對(duì)于 HR+/HER2-這一分子分型的乳腺癌，它是最常見(jiàn)和預(yù)后最好的類型。這一分子分型的患者，一線治療往往首選內(nèi)分泌治療，但對(duì)于腫瘤突變負(fù)荷較大、存在內(nèi)臟危象的這部分患者，通常會(huì)在一線選擇化療，甚至是聯(lián)合化療來(lái)迅速控制病情。

根據(jù)既往研究結(jié)果顯示既往輔助內(nèi)分泌治療的敏感性、一線化療的獲益情況，還有 HR 受體表達(dá)的情況等，這些都有可能影響維持治療的療效。因此為了填補(bǔ)這一臨床問(wèn)題的空白，中心正在開(kāi)展一項(xiàng)前瞻性，頭對(duì)頭的 III 期 FAMILY 臨床研究（臨床研究注冊(cè)號(hào) ChiCTR-IIR-17014036）比較卡培他濱和氟維司群作為維持治療的療效。同時(shí)，該研究也希望通過(guò)檢測(cè)受試者的相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)情況及標(biāo)志物來(lái)建立一個(gè)新型的臨床特征來(lái)指導(dǎo)臨床維持化療或內(nèi)分泌治療方案的選擇，進(jìn)一步使患者能在治療中獲得更大的獲益，這將會(huì)是非常有臨床意義的研究。

結(jié)論

對(duì)于首診 IV 乳腺癌患者，原發(fā)灶手術(shù)并不能為患者帶來(lái)生存獲益。但一些特定患者群體，如單發(fā)骨轉(zhuǎn)移、Ki67 ≥ 20% 的患者，能夠從原發(fā)灶手術(shù)治療中獲益。選用盡早切除原發(fā)灶序貫系統(tǒng)治療的治療模式也可從手術(shù)治療中獲益。

轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線化療后進(jìn)行化療維持治療對(duì)比停藥觀察，能顯著延長(zhǎng)患者的 PFS 和 OS。而在激素受體陽(yáng)性患者中，內(nèi)分泌維持的療效并不劣于化療維持，且治療毒性更低，臨床上值得推薦。

編輯： zhangyuxuan