關(guān)鴻志教授：自身免疫性腦炎的診療進展

2018 年 6 月 1 日，在中國醫(yī)師協(xié)會神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會年會石家莊會場的神經(jīng)感染論壇上，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師關(guān)鴻志教授做了《自身免疫性腦炎的診療進展——以中國共識為新起點》的報告，對自身免疫性腦炎的診療進展，從臨床分類、診斷標準以及治療方法等方面進行了細致的分享。

腦炎及自身免疫性腦炎相關(guān)概念

腦炎是由腦實質(zhì)的彌漫性或者多發(fā)性的炎性病變導(dǎo)致的神經(jīng)功能障礙。自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機制介導(dǎo)的腦炎。經(jīng)典的副腫瘤邊緣性腦炎，其靶抗原位于神經(jīng)元細胞內(nèi)；而以抗 NMDAR 腦炎為代表的新型 AE，其致病抗體主要針對神經(jīng)元細胞表面蛋白與受體。《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》（簡稱《共識》主要是對抗神經(jīng)細胞表面蛋白抗體相關(guān)的 AE 予以討論。《共識》對 AE 相關(guān)的抗神經(jīng)抗體進行了介紹與列舉（表 1）。

自身免疫性腦炎的臨床類型及特點

1. 抗 NMDA 受體腦炎：屬于 AE 的一種獨立類型，也是最常見一種 AE, 臨床符合彌漫性腦炎，不同于經(jīng)典邊緣性腦炎。

2. 邊緣性腦炎：包括抗 LGI1、GABA-bR、AMPAR 腦炎: 以精神行為異常、顳葉癲癇發(fā)作和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖和影像學符合邊緣系統(tǒng)受累。

3. 其他綜合征包括中樞以及周圍神經(jīng)受累的類型，患者臨床表現(xiàn)各不相同。

• Morvan 綜合征主要是抗 CASPR2 抗體介導(dǎo)的，抗 DPPX 抗體相關(guān)腦炎主要是由 DPPX 抗體介導(dǎo)，都具有中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。

• 抗 IgLON5 腦病是由抗 IgLON5 抗體介導(dǎo)的 tau 蛋白病，此病是首個被發(fā)現(xiàn)的由抗神經(jīng)抗體介導(dǎo)的神經(jīng)變性病，表現(xiàn)為慢性進行性腦病，嚴重的睡眠障礙，帕金森病或者多系統(tǒng)萎縮樣的臨床表現(xiàn)，國際上累計報告數(shù)十例，國內(nèi)報道 4 例，部分病例免疫治療有效。

• 基底節(jié)腦炎主要是由多巴胺受體（D2）抗體介導(dǎo)。典型的自身免疫性邊緣性腦炎如圖 1 所示（抗 LGI1 腦炎的頭 MRI 與 PET），頭核磁共振 FLAIR 像對 AE 比較敏感。

• 抗 GABA-B 受體腦炎（圖 2）：國際上最早于 2010 年報道。患者主要的臨床表現(xiàn)為癲癇、記憶力減退、精神行為異常，其特點為難治性癲癇或者癲癇持續(xù)狀態(tài)。33%～47% 的患者合并腫瘤，一般以小細胞肺癌為主。頭磁共振一般在顳葉內(nèi)側(cè)出現(xiàn)病灶。90% 的患者出現(xiàn)腦脊液的異常改變，80% 的患者腦脊液淋巴細胞增高。該腦炎也可以合并其他抗體的陽性，如合并抗 Hu 抗體陽性，指向小細胞肺癌。治療包括免疫治療與抗腫瘤治療。腦炎癥狀在免疫治療后可緩解。

圖 1 自身免疫性邊緣性腦炎神經(jīng)影像學

圖 2 抗 GABA-B 受體腦炎合并小細胞肺癌（PUMCH）

自身免疫性腦炎的評估程序

很多自身免疫性疾病可以合并自身免疫性腦炎同時出現(xiàn)，如亞甲炎合并自身免疫性腦炎，白癜風合并自身免疫性腦炎等。《共識》對自身免疫性腦炎診斷評估程序進行了推薦（表 2）。

自身免疫性腦炎的診斷

1.自身免疫性腦炎診斷的中國標準：以抗體陽性為必要條件，適用于各型 AE

《共識》將 AE 的診斷標準分為可能的 AE 和確診的 AE。診斷標準包括臨床表現(xiàn)、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因 4 個方面。

（1）臨床表現(xiàn)：急性或者亞急性起病（<3 個月），具備以下 1 個或者多個神經(jīng)與精神癥狀或者臨床綜合征。

• 邊緣系統(tǒng)癥狀：近事記憶減退、癲癇發(fā)作、精神行為異常，3 個癥狀中的 1 個或者多個。

• 腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現(xiàn)。

• 基底節(jié)和（或）間腦/下丘腦受累的臨床表現(xiàn)。

• 精神障礙，且精神心理專科認為不符合非器質(zhì)疾病。

（2）輔助檢查：具有以下 1 個或者多個的輔助檢查發(fā)現(xiàn)，或者合并相關(guān)腫瘤。

• 腦脊液異常：腦脊液白細胞增多（>5×10⁶/L）；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區(qū)帶陽性。

• 神經(jīng)影像學或者電生理異常：磁共振成像（MRI）邊緣系統(tǒng) T2 或者液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）異常信號，單側(cè)或者雙側(cè)，或者其他區(qū)域的 T2 或者 FLAIR 異常信號（除外非特異性白質(zhì)改變和卒中）；或者 PET 邊緣系統(tǒng)高代謝改變，或者多發(fā)的皮質(zhì)和（或）基底節(jié)的高代謝；或者腦電圖異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節(jié)律。

• 與 AE 相關(guān)的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗 NMDAR 腦炎合并畸胎瘤。

（3）確診實驗：抗神經(jīng)抗體陽性（抗體見表 1）。

建議對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為 1：1 與 1：10。主要采用間接免疫熒光法，根據(jù)抗原底物分為基于細胞底物的實驗（CBA）與基于組織底物的實驗（TBA）兩種。

（4）合理地排除其他病因（鑒別診斷參考《共識》）。

符合上述診斷條件中的第 1、第 2 與第 4 條，診斷為可能的 AE；符合上述診斷條件中的第 1～4 條，診斷為確診的 AE。

2. 國際自身免疫性腦炎的診斷建議——「抗體陰性」的悖論與陷阱

2016 年 2 月 Graus 與 Dalmau 等在 Lancet Neurol（《柳葉刀·神經(jīng)病學》）發(fā)表的《自身免疫性腦炎的診斷建議》中提出：確診自身免疫性邊緣性腦炎可以不依賴抗體診斷——即所謂「抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎診斷標準」，但當時并沒有發(fā)表具體的研究結(jié)果支持該建議。

Graus 等于今年發(fā)表的研究顯示：抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎的比例僅有 7%，因此抗體陰性的 AE 相對少見，診斷需要慎重，需進行充分的鑒別診斷，特別是與感染性腦炎鑒別。為避免診斷過度，中國《共識》未采用該「抗體陰性」標準，抗體陽性仍是確診的必要條件。以下病例或可說明 AE 過度診斷的傾向:

一位老年男性患者，因言語不清，反應(yīng)遲鈍 1 月余收入我院。病初外院腦脊液細胞學為淋巴細胞性炎癥，抗神經(jīng)抗體陰性，MRI 僅提示一些慢性腦小血管病的表現(xiàn)，外院懷疑為「抗體陰性的自身免疫性腦炎」，給予激素沖擊與丙球治療后癥狀明顯加重；發(fā)病一個月后來我院，復(fù)查 MRI 提示左側(cè)頂、顳、枕葉廣泛灰質(zhì)病變，行腦脊液二代測序發(fā)現(xiàn)單純皰疹病毒Ⅰ型，阿昔洛韋治療后明顯好轉(zhuǎn)（圖 3）。

就腦炎總體的病因構(gòu)成而言，感染性腦炎的病例數(shù)應(yīng)超過自身免疫性腦炎，單純皰疹病毒Ⅰ型是成人最常見的病毒性腦炎，腦脊液 PCR 與腦脊液二代測序等病毒核酸檢測是診斷病毒性腦炎的主要方法，流行季節(jié)進行抗乙型腦炎病毒抗體檢測也非常必要。

圖 3 腦脊液二代測序?qū)Σ《拘阅X炎的鑒別診斷具有重要價值

3. 抗 NMDAR 腦炎確診標準，需要同時滿足以下 3 個條件：

• 6 項主要癥狀中的一項或者多項：① 精神行為異常或者認知障礙；② 言語障礙；③ 癲癇發(fā)作；④ 運動障礙/不自主運動；⑤ 意識水平下降；⑥ 自主神經(jīng)功能障礙或者低通氣。

• 抗 NMDAR 抗體陽性：以腦脊液 CBA 法抗體陽性為準——CSF Only 原則。若僅有血清標本檢測陽性，則不具有確診意義。

• 合理排除其他病因。

需要指出，在抗 NMDAR 腦炎診斷條件中，沒有將腦電圖、神經(jīng)影像與一般性腦脊液檢查列入其中：一方面這些輔助檢查缺少足夠的特異性，另一方面也是由于腦脊液抗 NMDAR 抗體具有極高的特異性——現(xiàn)有的對照性研究結(jié)果顯示腦脊液抗 NMDAR 抗體特異性為 100%。

自身免疫性腦炎的治療

1. 免疫治療

一線免疫治療：糖皮質(zhì)激素，靜脈免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換。對于可能的 AE（抗體陰性），可酌情試用一線免疫治療藥物。二線免疫治療：利妥昔單抗與靜脈環(huán)磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療：嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復(fù)發(fā)病例，也可用于一線免疫治療及效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗 NMDAR 腦炎患者。

2. 糖皮質(zhì)激素治療的方案

一般采用沖擊治療：甲潑尼龍 1000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注 3 天，然后改為 500 mg/d，3 天。而后可減量為甲潑尼龍 40-80 mg/d， 2 周；或者改為口服醋酸潑尼松 1 mg/kg/d，2 周（或者口服甲潑尼龍，按 5 mg 醋酸潑尼松＝4 mg 甲潑尼龍）；之后每 2 周減 5 mg。對于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而采用口服激素，口服激素總療程 6 月左右，在減停激素的過程中需要評估腦炎的活動性，注意病情的復(fù)發(fā)與波動。

3. 免疫球蛋白治療方案

按總量 2 g/kg, 分 3～5 天靜脈滴注，對于重癥患者，建議與激素聯(lián)合使用。重癥患者可以重復(fù) IVIg，可每 2 周~4 周重復(fù)應(yīng)用 IVIg；以多輪 IVIg 為基礎(chǔ)的強化一線免疫治療方案適用于重癥 AE 患者，可以作為以利妥昔單抗為主的二線治療的替代方案，在《共識》的治療路線中予以體現(xiàn)（圖 4），可供參考。在中國已發(fā)表的成年人 AE 隊列中，利妥昔單抗使用比例普遍偏低（10%～20% 以下），但預(yù)后不遜色于國外的高比例利妥昔單抗隊列。

圖 4 抗 NMDAR 腦炎的治療流程可供其他類型 AE 參考

4. 嗎替麥考酚酯方案：是 AE 長程免疫治療首選藥物，安全性良好。對于重癥與難治性 AE，宜盡早加用足量的嗎替麥考酚酯，以期盡快起效。該藥對 B 細胞與體液免疫具有相對選擇性的抑制作用，因此對于以體液免疫反應(yīng)為主的神經(jīng)免疫病具有良好的應(yīng)用前景。中國《共識》推薦嗎替麥考酚酯為 1 g-2 g/d；北京協(xié)和醫(yī)院的嗎替麥考酚酯治療 AE 研究結(jié)果剛剛發(fā)表在《中華神經(jīng)科雜志》上：我們目前的誘導(dǎo)期劑量為 1.5-2 g/d，個別病例可達 3.0 g/d，病情緩解后可改為 0.75-1.5 g/d 的維持期劑量；總療程不短于 1 年；我們建議將周圍血 B 淋巴細胞絕對值與 IgG 水平等作為劑量個體化的依據(jù)。

自身免疫性腦炎診療面臨的問題

自身免疫性腦炎診療目前還存在諸多問題與難點需要解決，探索答案。首先，對新的、未知的抗神經(jīng)抗體的探索仍在進行當中，一些抗體的臨床意義有待評估。其次，對重癥、難治性、復(fù)發(fā)性 AE 的治療方案有待探索與評估。在探索新的免疫治療方法方面，應(yīng)從 AE 的病理與免疫機制上尋找突破點，例如抗 NMDAR 腦炎具有抗體鞘內(nèi)合成特點，B 細胞與漿細胞主要分布于腦內(nèi)小血管周圍與軟腦膜下；對于一線治療與二線治療藥物均沒有效果的患者，可以試用鞘內(nèi)注射氨甲氨喋呤等藥物治療，我們報道了北京協(xié)和醫(yī)院的鞘內(nèi)免疫治療經(jīng)驗，但尚需要大樣本的臨床研究評估其療效與安全性。

關(guān)鴻志，醫(yī)學博士，北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師，教授，腦脊液細胞學、腦炎與副腫瘤綜合征項目負責人。中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會感染與腦脊液細胞學學組委員，中國醫(yī)師學會神經(jīng)感染分會委員，北京神經(jīng)內(nèi)科學會神經(jīng)感染與免疫學組副主任委員，北京腦炎協(xié)作組組長，中國研究型醫(yī)院學會神經(jīng)病學分會腦炎協(xié)作組組長。

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編輯： dxy_fgv1caj5