關鴻志教授：自身免疫性腦炎的診療進展

2018-06-16 17:02 來源：丁香園

2018 年 6 月 1 日，在中國醫師協會神經內科醫師分會年會石家莊會場的神經感染論壇上，北京協和醫院神經科主任醫師關鴻志教授做了《自身免疫性腦炎的診療進展——以中國共識為新起點》的報告，對自身免疫性腦炎的診療進展，從臨床分類、診斷標準以及治療方法等方面進行了細致的分享。

腦炎及自身免疫性腦炎相關概念

腦炎是由腦實質的彌漫性或者多發性的炎性病變導致的神經功能障礙。自身免疫性腦炎（AE）泛指一類由自身免疫機制介導的腦炎。經典的副腫瘤邊緣性腦炎，其靶抗原位于神經元細胞內；而以抗 NMDAR 腦炎為代表的新型 AE，其致病抗體主要針對神經元細胞表面蛋白與受體。《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》（簡稱《共識》主要是對抗神經細胞表面蛋白抗體相關的 AE 予以討論。《共識》對 AE 相關的抗神經抗體進行了介紹與列舉（表 1）。

自身免疫性腦炎的臨床類型及特點

1. 抗 NMDA 受體腦炎：屬于 AE 的一種獨立類型，也是最常見一種 AE, 臨床符合彌漫性腦炎，不同于經典邊緣性腦炎。

2. 邊緣性腦炎：包括抗 LGI1、GABA-bR、AMPAR 腦炎: 以精神行為異常、顳葉癲癇發作和近記憶力障礙為主要癥狀，腦電圖和影像學符合邊緣系統受累。

3. 其他綜合征包括中樞以及周圍神經受累的類型，患者臨床表現各不相同。

Morvan 綜合征主要是抗 CASPR2 抗體介導的，抗 DPPX 抗體相關腦炎主要是由 DPPX 抗體介導，都具有中樞和周圍神經系統受累的表現。
抗 IgLON5 腦病是由抗 IgLON5 抗體介導的 tau 蛋白病，此病是首個被發現的由抗神經抗體介導的神經變性病，表現為慢性進行性腦病，嚴重的睡眠障礙，帕金森病或者多系統萎縮樣的臨床表現，國際上累計報告數十例，國內報道 4 例，部分病例免疫治療有效。
基底節腦炎主要是由多巴胺受體（D2）抗體介導。典型的自身免疫性邊緣性腦炎如圖 1 所示（抗 LGI1 腦炎的頭 MRI 與 PET），頭核磁共振 FLAIR 像對 AE 比較敏感。
抗 GABA-B 受體腦炎（圖 2）：國際上最早于 2010 年報道。患者主要的臨床表現為癲癇、記憶力減退、精神行為異常，其特點為難治性癲癇或者癲癇持續狀態。33%～47% 的患者合并腫瘤，一般以小細胞肺癌為主。頭磁共振一般在顳葉內側出現病灶。90% 的患者出現腦脊液的異常改變，80% 的患者腦脊液淋巴細胞增高。該腦炎也可以合并其他抗體的陽性，如合并抗 Hu 抗體陽性，指向小細胞肺癌。治療包括免疫治療與抗腫瘤治療。腦炎癥狀在免疫治療后可緩解。

圖 1 自身免疫性邊緣性腦炎神經影像學

圖 2 抗 GABA-B 受體腦炎合并小細胞肺癌（PUMCH）

自身免疫性腦炎的評估程序

很多自身免疫性疾病可以合并自身免疫性腦炎同時出現，如亞甲炎合并自身免疫性腦炎，白癜風合并自身免疫性腦炎等。《共識》對自身免疫性腦炎診斷評估程序進行了推薦（表 2）。

自身免疫性腦炎的診斷

1.自身免疫性腦炎診斷的中國標準：以抗體陽性為必要條件，適用于各型 AE

《共識》將 AE 的診斷標準分為可能的 AE 和確診的 AE。診斷標準包括臨床表現、輔助檢查、確診實驗與排除其他病因 4 個方面。

（1）臨床表現：急性或者亞急性起病（<3 個月），具備以下 1 個或者多個神經與精神癥狀或者臨床綜合征。

邊緣系統癥狀：近事記憶減退、癲癇發作、精神行為異常，3 個癥狀中的 1 個或者多個。
腦炎綜合征：彌漫性或者多灶性腦損害的臨床表現。
基底節和（或）間腦/下丘腦受累的臨床表現。
精神障礙，且精神心理專科認為不符合非器質疾病。

（2）輔助檢查：具有以下 1 個或者多個的輔助檢查發現，或者合并相關腫瘤。

腦脊液異常：腦脊液白細胞增多（>5×10⁶/L）；或者腦脊液細胞學呈淋巴細胞性炎癥；或者腦脊液寡克隆區帶陽性。
神經影像學或者電生理異常：磁共振成像（MRI）邊緣系統 T2 或者液體衰減反轉恢復（FLAIR）異常信號，單側或者雙側，或者其他區域的 T2 或者 FLAIR 異常信號（除外非特異性白質改變和卒中）；或者 PET 邊緣系統高代謝改變，或者多發的皮質和（或）基底節的高代謝；或者腦電圖異常：局灶性癲癇或者癲癇樣放電（位于顳葉或者顳葉以外），或者彌漫或者多灶分布的慢波節律。
與 AE 相關的特定類型的腫瘤，例如邊緣性腦炎合并小細胞肺癌，抗 NMDAR 腦炎合并畸胎瘤。

（3）確診實驗：抗神經抗體陽性（抗體見表 1）。

建議對患者的配對的腦脊液與血清標本進行檢測，腦脊液與血清的起始稀釋滴度分別為 1：1 與 1：10。主要采用間接免疫熒光法，根據抗原底物分為基于細胞底物的實驗（CBA）與基于組織底物的實驗（TBA）兩種。

（4）合理地排除其他病因（鑒別診斷參考《共識》）。

符合上述診斷條件中的第 1、第 2 與第 4 條，診斷為可能的 AE；符合上述診斷條件中的第 1～4 條，診斷為確診的 AE。

2. 國際自身免疫性腦炎的診斷建議——「抗體陰性」的悖論與陷阱

2016 年 2 月 Graus 與 Dalmau 等在 Lancet Neurol（《柳葉刀·神經病學》）發表的《自身免疫性腦炎的診斷建議》中提出：確診自身免疫性邊緣性腦炎可以不依賴抗體診斷——即所謂「抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎診斷標準」，但當時并沒有發表具體的研究結果支持該建議。

Graus 等于今年發表的研究顯示：抗體陰性的自身免疫性邊緣性腦炎的比例僅有 7%，因此抗體陰性的 AE 相對少見，診斷需要慎重，需進行充分的鑒別診斷，特別是與感染性腦炎鑒別。為避免診斷過度，中國《共識》未采用該「抗體陰性」標準，抗體陽性仍是確診的必要條件。以下病例或可說明 AE 過度診斷的傾向:

一位老年男性患者，因言語不清，反應遲鈍 1 月余收入我院。病初外院腦脊液細胞學為淋巴細胞性炎癥，抗神經抗體陰性，MRI 僅提示一些慢性腦小血管病的表現，外院懷疑為「抗體陰性的自身免疫性腦炎」，給予激素沖擊與丙球治療后癥狀明顯加重；發病一個月后來我院，復查 MRI 提示左側頂、顳、枕葉廣泛灰質病變，行腦脊液二代測序發現單純皰疹病毒Ⅰ型，阿昔洛韋治療后明顯好轉（圖 3）。

就腦炎總體的病因構成而言，感染性腦炎的病例數應超過自身免疫性腦炎，單純皰疹病毒Ⅰ型是成人最常見的病毒性腦炎，腦脊液 PCR 與腦脊液二代測序等病毒核酸檢測是診斷病毒性腦炎的主要方法，流行季節進行抗乙型腦炎病毒抗體檢測也非常必要。

圖 3 腦脊液二代測序對病毒性腦炎的鑒別診斷具有重要價值

3. 抗 NMDAR 腦炎確診標準，需要同時滿足以下 3 個條件：

6 項主要癥狀中的一項或者多項：① 精神行為異常或者認知障礙；② 言語障礙；③ 癲癇發作；④ 運動障礙/不自主運動；⑤ 意識水平下降；⑥ 自主神經功能障礙或者低通氣。
抗 NMDAR 抗體陽性：以腦脊液 CBA 法抗體陽性為準——CSF Only 原則。若僅有血清標本檢測陽性，則不具有確診意義。
合理排除其他病因。

需要指出，在抗 NMDAR 腦炎診斷條件中，沒有將腦電圖、神經影像與一般性腦脊液檢查列入其中：一方面這些輔助檢查缺少足夠的特異性，另一方面也是由于腦脊液抗 NMDAR 抗體具有極高的特異性——現有的對照性研究結果顯示腦脊液抗 NMDAR 抗體特異性為 100%。

自身免疫性腦炎的治療

1. 免疫治療

一線免疫治療：糖皮質激素，靜脈免疫球蛋白（IVIg）和血漿置換。對于可能的 AE（抗體陰性），可酌情試用一線免疫治療藥物。二線免疫治療：利妥昔單抗與靜脈環磷酰胺，主要用于一線免疫治療效果不佳的患者。長程免疫治療：嗎替麥考酚酯與硫唑嘌呤等，主要用于復發病例，也可用于一線免疫治療及效果不佳的患者和腫瘤陰性的抗 NMDAR 腦炎患者。

2. 糖皮質激素治療的方案

一般采用沖擊治療：甲潑尼龍 1000 mg/d，連續靜脈滴注 3 天，然后改為 500 mg/d，3 天。而后可減量為甲潑尼龍 40-80 mg/d， 2 周；或者改為口服醋酸潑尼松 1 mg/kg/d，2 周（或者口服甲潑尼龍，按 5 mg 醋酸潑尼松＝4 mg 甲潑尼龍）；之后每 2 周減 5 mg。對于輕癥患者，可以不采用沖擊治療而采用口服激素，口服激素總療程 6 月左右，在減停激素的過程中需要評估腦炎的活動性，注意病情的復發與波動。

3. 免疫球蛋白治療方案

按總量 2 g/kg, 分 3～5 天靜脈滴注，對于重癥患者，建議與激素聯合使用。重癥患者可以重復 IVIg，可每 2 周~4 周重復應用 IVIg；以多輪 IVIg 為基礎的強化一線免疫治療方案適用于重癥 AE 患者，可以作為以利妥昔單抗為主的二線治療的替代方案，在《共識》的治療路線中予以體現（圖 4），可供參考。在中國已發表的成年人 AE 隊列中，利妥昔單抗使用比例普遍偏低（10%～20% 以下），但預后不遜色于國外的高比例利妥昔單抗隊列。

圖 4 抗 NMDAR 腦炎的治療流程可供其他類型 AE 參考

4. 嗎替麥考酚酯方案：是 AE 長程免疫治療首選藥物，安全性良好。對于重癥與難治性 AE，宜盡早加用足量的嗎替麥考酚酯，以期盡快起效。該藥對 B 細胞與體液免疫具有相對選擇性的抑制作用，因此對于以體液免疫反應為主的神經免疫病具有良好的應用前景。中國《共識》推薦嗎替麥考酚酯為 1 g-2 g/d；北京協和醫院的嗎替麥考酚酯治療 AE 研究結果剛剛發表在《中華神經科雜志》上：我們目前的誘導期劑量為 1.5-2 g/d，個別病例可達 3.0 g/d，病情緩解后可改為 0.75-1.5 g/d 的維持期劑量；總療程不短于 1 年；我們建議將周圍血 B 淋巴細胞絕對值與 IgG 水平等作為劑量個體化的依據。

自身免疫性腦炎診療面臨的問題

自身免疫性腦炎診療目前還存在諸多問題與難點需要解決，探索答案。首先，對新的、未知的抗神經抗體的探索仍在進行當中，一些抗體的臨床意義有待評估。其次，對重癥、難治性、復發性 AE 的治療方案有待探索與評估。在探索新的免疫治療方法方面，應從 AE 的病理與免疫機制上尋找突破點，例如抗 NMDAR 腦炎具有抗體鞘內合成特點，B 細胞與漿細胞主要分布于腦內小血管周圍與軟腦膜下；對于一線治療與二線治療藥物均沒有效果的患者，可以試用鞘內注射氨甲氨喋呤等藥物治療，我們報道了北京協和醫院的鞘內免疫治療經驗，但尚需要大樣本的臨床研究評估其療效與安全性。