OCC 2018 | 黎勵文教授：心力衰竭患者心率控制的藥物選擇策略
2018-06-17 14:29 來源：丁香園
由上海市醫學會心血管病分會主辦，上海市二十余家醫院共同承辦的第十二屆東方心臟病學會議（The 12th Oriental Congressof Cardiology, OCC 2018）于 2018 年 5 月 31 日-6 月 3 日在上海世博中心召開。此次 OCC 2018 對心血管疾病的最新診治和研究進展進行研討，并邀請了國內外著名專家、學者進行專題講座和手術演示。
與會期間，來自廣東省人民醫院心內科、廣東省心血管病研究所的黎勵文教授做了題為「心力衰竭患者心率控制的藥物選擇策略」的精彩報告。
心力衰竭流行病學資料
根據心衰流行病學的調查資料，日本心衰患者人數是 100 萬，中國的是 450 萬。由于中國人口眾多，且人口的老齡化不斷加劇，我國心衰患者人數將越來越多。一旦出現癥狀性心衰，病人病情會不斷加劇；隨著心衰病人病情的進展，心衰患者死亡及住院風險都會增加。
心衰的發生是由于神經內分泌過度激活，表現為交感神經系統（SNS）、腎素血管緊張素系統（RASS）過度激活，是患者癥狀加重進展、病情反復的主要原因；患者出現呼吸困難、水鈉潴留、心率加快等臨床表現。心率變化是臨床上可以判斷心衰是否控制的指標，其控制不佳也是心衰加重的重要誘因。
從既往不同學者對不同人群所做的真實世界調查，發現靜息心率增快是多種心血管疾病死亡的獨立危險因子。CHARM 研究是一項用 RASS 抑制劑——坎地沙坦治療心衰患者，觀察預后改善的研究。此項研究將受試者按照基線心率分為＜64 次/分，60-75 次/分，80-90 次/分的三個不同分層，以分析靜息心率水平與心衰預后的關系。結果發現當患者靜息心率越快，研究終點的全因死亡、心血管死亡、心衰再住院的事件明顯的增加。即靜息心率水平越高，患者預后越差；靜息心率為 60 次/分最佳。這些研究發現若心衰患者能夠維持一個較慢的心率，或者是較低的心率的變異性，對患者的預后是有改善的，且較低的心率可視為心衰是否可控的一項重要指標。同時，歐洲、美國等國家的心衰指南共同提出要把心衰患者的總體目標心率維持在 55-60 次/分最適合，并未強調心率的進一步降低。
心衰合并竇性心律的藥物選擇
藥物治療是心衰病人最基本的治療方案。β受體阻斷劑可改善神經內分泌過度激活，特別是改善交感神經激活，是心衰治療的基石。既往卡維地洛、美托洛爾和比索洛爾等藥物的臨床研究都說明β受體阻斷劑降低心衰患者死亡風險及心血管事件。多項指南推薦，有癥狀的慢性收縮性心衰患者，NYHA II-IV 級，沒有禁忌癥，則應該選用β受體阻斷劑；而且要把病人的心率控制在 55-60 次/分，或者讓評價心率減慢 8-10 次/分時效果是比較好的。指南和專家共識推薦了美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛，并注明了起始劑量和最大劑量。
慢性心衰合并竇性心律的患者，選用β受體阻斷劑有一些注意事項。在臨床治療中希望盡快的讓β受體阻斷劑能夠達到最大或能夠耐受的劑量，降低病人心率從而得到最大的獲益。但β受體阻斷劑也可能會引發心動過緩、房室傳導阻滯及心衰加重等問題。β受體阻斷劑有負性頻率、負性肌力、負性傳導的藥理作用，這種作用與治療心衰時增強心肌收縮力相矛盾，。在這種前提下，竇性心律的心衰患者除了β受體阻斷劑以外，還可選擇一種特異性的竇房結 If 電流的阻滯劑藥物——伊伐布雷定。伊伐布雷定主要是通過阻斷竇房結的 If 通道之后，降低了竇房結 4 期動作電位自發除極曲線的斜率。斜率減慢之后兩個心動周期之間時限延長；而這種時限的延長只是單純的減慢心率，不會影響到心肌的收縮力。
SHIFT 臨床研究將患者分為兩組，一組加用伊伐布雷定，一組用常規的心衰治療。伊伐布雷定治療組的病人在 30 天的時候就已經出現了終點事件及聯合之后再住院率風險的顯著下降。所以對于竇性心律的心衰病人，若使用了β受體阻斷劑劑量難以上調或者不能耐受β受體阻斷劑，加用伊伐布雷定之后全因死亡和心血管死亡以及心衰死亡的風險都有 20%～40% 的下降。而對于中國患者，如果在治療時加用伊伐布雷定，則患者死亡以及再住院的風險下降與全球的研究結論相比更為顯著。相對于全球的病人 20% 左右的下降，中國患者達到了 44% 心衰死亡以及再住院風險下降。所以，對于合并竇性心律的心衰患者，可以早期聯用伊伐布雷定進行治療。
心衰合并心房顫動的藥物選擇
心衰病人合并房顫在臨床上非常常見。慢性心衰合并房顫病人藥物選擇包括了兩個方面，即頻率控制和節律轉復。若新發房顫，患者血流動力學不穩定，需要將患者的節律轉復過來，即復律。癥狀不明顯合并房顫患者，若心衰控制之后癥狀可以改善，則可以考慮控制患者心率，而不去強求改變患者心律。高齡、心臟結構發現明顯異常（如左心房的前后徑超過了 55 mm）、伴隨其他合并癥、且沒有進行復律或很難維持竇律的患者，建議進行心室率控制。
2014 年中國的心衰指南推薦，慢性心衰合并持續性房顫的患者，建議靜息心率＜80 次/分，中度運動＜110 次/分。心功能明顯下降的房顫患者，嚴格控制心室率會進一步降低心排出量，進而影響心功能，這部分人群目前對心率的控制目標不明確。目前的治療藥物有β受體阻滯劑、洋地黃、胺碘酮和非二氫吡啶 CCB。
2016 年歐洲心衰指南推薦，NYHA I-III 級患者，除非有禁忌癥或不能耐受外，可使用β受體阻滯劑控制房顫患者心室率。如果患者心室率比較快，首推使用口服β受體阻滯劑降低心室率，患者血容量正常的情況下使用該藥物通常是非常安全的。
洋地黃類藥物（如地高辛、西地蘭、毒毛旋花子甙 k 等）治療作用，目前爭議非常大，其對心衰治療作用不太受肯定。洋地黃類藥物能夠減輕患者心衰的臨床癥狀，降低患者再住院率，但不影響總生存率，如地高辛可減慢癥狀性心衰合并房顫患者的心室率。對于洋地黃藥物的推薦，2016 年歐洲心臟病學會（ESC）指南中僅推薦用地高辛治療射血分數下降心衰并伴快速心室率的房顫患者，推薦靜息心率在 70-90 次/分之間，活動后心室率不超過 110 次/分。使用地高辛治療時需注意禁忌癥和慎用情況：如嚴重竇房結傳導阻滯，中度或高度房室阻滯、急性心肌梗死后、合用胺碘酮、β受體阻滯劑、與負性傳導的藥物合用等，可能會帶來嚴重的臨床風險，需要嚴密觀察。β受體阻滯劑與地高辛是否聯合使用控制心率，暫未有明確的臨床證據。
胺碘酮是 III 類抗心律失常藥物，也兼有其他 III 類抗心律失常藥物的特點 ，除可轉復房顫和維持竇性心律外，還可延長房室結不應期。房顫復發后心室率較容易控制，胺碘酮可用于控制房顫快心室率。目前的研究提示心衰患者使用胺碘酮不加重心衰，促心律失常作用較其他抗心律失常藥物小，是目前指南唯一推薦，用于治療射血分數下降患者轉復房顫心律的抗心律失常藥物。慢性心衰伴有癥狀性房顫，可考慮使用胺碘酮行節律控制（主要證據源于 CHF-STAT 研究），但屬于二線治療，僅用于其他治療不成功的患者。需要注意的是胺碘酮對多器官存在毒性作用，如甲狀腺、肝臟、肺、皮膚和神經系統。CHF-STAT 研究亞組顯示，使用胺碘酮后仍存在房顫患者心室率減慢比較明顯，且可以降低轉復為竇律的心衰患者死亡率。
歐洲心衰指南推薦，房顫患者未接受洋地黃治療降低心室率，可以考慮靜脈注射胺碘酮。合并房顫有癥狀性的心衰，NYHA II-IV 級，左室功能障礙，沒有急性失代償證據的患者可以考慮用胺碘酮進行節律的管理。接受 OMT 和對心室率進行了適當控制，但仍有持續增快和/或體征的心衰患者，可考慮電復律或胺碘酮藥物復律，以改善臨床狀態。成功電復律之前（和之后），可考慮胺碘酮用于維持竇性心律。
地爾硫卓和維拉帕米因等非二氫吡啶 CCB，具有負性肌力作用，應避免用于收縮性心力衰竭合并房顫的患者。對射血分數保留的心衰患者可謹慎使用。非二氫吡啶 CCB 在心衰合并房顫患者的研究較少，需要根據病人的具體情況進行合適的選擇。
房顫合并心衰患者的心率控制，單藥治療，可以考慮β受體阻滯劑、洋地黃，不耐受可以考慮胺碘酮；聯合治療，可以考慮β受體阻滯劑加洋地黃，或者β受體阻滯劑加洋地黃的基礎上再加上胺碘酮，可能帶來臨床上的獲益。
結論
心力衰竭是嚴重危害人類健康的一種心血管疾病。心率既是判斷心衰是否控制的指標，也是心衰加重的重要誘因，心衰患者的總體目標心率維持在 55-60 次/分最適合。藥物治療是心衰病人最基本的治療方案，心衰患者維持較慢心率和較低心率變異已經成為慢性心衰治療改善預后的靶點。對于合并竇性心律的心衰患者，可以在早期聯用伊伐布雷定進行治療。對于合并房顫的心衰患者，可根據患者的具體情況選擇β受體阻滯劑、洋地黃、胺碘酮等藥物的不同組合治療模式。選擇合適的藥物，有利于心衰患者改善臨床癥狀、改善預后。