唐毅教授講解阿爾茨海默病的診斷與生物標志物研究進展

2018 年 5 月 31 日—6 月 3 日，由中國醫師協會、中國醫師協會神經內科醫師分會主辦的第十一屆中國神經內科醫師大會于河北?石家莊主會場，湖南?長沙、浙江?杭州、吉林?長春分會場同時召開，本次會議旨在對我國廣大神經科醫師隊伍的臨床診療和專業技能開展深入培訓，以提高神經科醫師隊伍職業水平、促進神經科領域職業發展建設。與會期間，來自首都醫科大學宣武醫院神經內科的唐毅教授，就「阿爾茨海默病的診斷與標志物研究進展」這一話題與大家進行了分享。

阿爾茨海默病診斷的標志物

阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病，對于 AD，人們也在一個逐漸認識的過程。AD 診斷臨床標志物包括患者病史、神經科查體、神經心理學測試、認知功能檢查、實驗室檢查等。在影像學標志物中，內側顳葉萎縮評定量表（MTA）在全球得到廣泛使用，其對 AD 診斷的敏感度大于 85%，特異度大于 80%。

輕度認知障礙 (MCI) 是介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態，MCI 與 AD 關系確切，其診斷標準為主訴或者知情者報告的認知損害，而且客觀檢查有認知損害的證據，或/和客觀檢查證實認知功能較以往減退；日常基本能力正常，但復雜的工具性日常能力有輕微損害。PiB-PET 有助辨別不同癡呆類型患者的認知功能障礙，florbetaben、florbetapir 和 flutemetamol 等造影劑在臨床上也應用于 AD 的 PET 診斷。腦脊液中β淀粉樣蛋白（Aβ42）與 Tau 蛋白檢測聯合診斷伴有 MCI 的 AD 患者的靈敏度可達 95%，特異性可達 83%，Tau 聯合 Abeta42/P-tau18 其靈敏度可達 95%，特異性可達 87%。

AD 生物標志物在早期指南中的發展

2007 年 International Working Group 提出的 AD 科研診斷標準（IWG）首次把真正的生物標志物納入 AD 主動診斷的標準，并認為 AD 是從臨床前期、癡呆前期到癡呆期不斷進展的。2001 年美國 NIA-AA 提出的診斷標準則分別對 AD 癡呆階段、MCI 階段及臨床期階段分別進行了更新，該診斷標準也納入了生物標志物，并將標志物分為反映 Aβ沉積和神經元損傷兩類，前者包括腦脊液 Aβ42 或者淀粉樣蛋白 PET 等，后者則包括 CSF tau/p-tau，MRI 海馬或顳葉內側萎縮，PET 或 SPECT 上葡萄糖低代謝等。此外，NIA-AA 2011 還提出臨床前期這一概念，并將臨床前期分如下 3 個階段：（1）無癥狀腦淀粉樣變，（2）無癥狀腦淀粉樣變+下游神經退行性變，（3）脂肪變性+神經元損傷+輕微認知功能下降/行為改變。應用于臨床實踐中后，還發現了疑似非阿爾茨海默病理生理改變這一類型，即患者出現神經元退行性的改變，但無相關蛋白的沉積，這提示有更多的機制參與 AD 的發病。在腦脊液生物標志物動態改變方面，AD 患者的腦脊液中 Aβ42 水平下降，總 Tau 蛋白或磷酸化 Tau 蛋白升高，這些標志物的改變都可支持 AD 的診斷。

IWG-2 更新要點

2014 年發布的 IWG-2 對 IWG 進行了更新，更新內容主要為以下幾點：1. 對生物標志物效價進行了定義，即在臨床科研中該如何選擇生物標志物，將生物標志物分為診斷標志物和進展標志物，前者包括 Aβ42 聯合 tau 水平、amyloid PET 及 AD 致病基因等，可反應 AD 的病理生理機制；后者包括 MRI 上的顳葉萎縮，PET 上的葡萄糖代謝降低等，這些指標用于診斷 AD 的作用較弱，但是可以用來觀察 AD 的進展；2. IWG-2 提出了非典型 AD 和混合型 AD 的診斷標準。

NIA-AA2018 更新要點

NIA-AA 2018 年發布了新的 AD 研究框架，該研究框架用于觀察及干預性研究，不用于常規臨床實踐。該研究框架應基于 AD 潛在的神經病理改變過程，并不是基于臨床癥狀，所以體現的是生物學定義。同時將生物標志物分為 A 組、T 組與 N 組，A 組為 Aβ累積或相關的病理狀態，包括 CSF Aβ42 、Amyloid PET 等；T 組為 Tau 累積或相關的病理狀態，包括 CSF P-tau、Tau-PET 等；N 組為神經受累，包括結構 MRI、FDG-PET 及 CSF-總 Tau 等。只有 A 證據，沒有 T 證據，則被稱為「AD 的病理改變」，同時有 A 和 T 證據，則定義為 AD，這兩個概念不是相互獨立的，而是 AD 連續發展的早、晚階段，且這個定義是獨立于臨床證據而言。此外，A、T 是診斷 AD 生物學定義所必需的，而 N 與 C（認知障礙）是非特異性的。

需要注意的是，NIA-AA 2018 對生物標志物進行了相應的探究。腦脊液中 P-Tau 是 AD 特異性的，而總-Tau 是非特異性的，后者可在腦外傷、腦卒中等患者中升高，故只能反應神經受損情況。相對于 Aβ-PET 所呈現的淀粉樣斑塊負荷的累積，CSF Aβ42 下降是與淀粉樣斑塊形成最密切相關的病理狀態的生物標志物；同樣，CSF P-tau 反應病理性 Tau 沉積優于 Tau-PET。結構 MRI 反映神經纖維的累積丟失，CSF 總 Tau 反映在一個時間點的神經元損傷強度。FDG-PET 反映神經纖維的累積丟失及神經元的功能受損。

該框架通過神經病理學變化對 AD 進行生物學定義，并將認知障礙視為疾病的體征/癥狀，而不是疾病的定義。為將來一致性研究打下基礎，并可在此基礎上不斷添加新的生物標志物。

小結

對 AD 診斷標準的不斷改變實質上就是我們對 AD 發生發展機制的不斷的認知加深的過程，好的生物標志物，其敏感度與特異性均應處于較高水平，且具備方便、實惠等特征。未來也希望有新的生物標志物能夠出現，對認識 AD 的發生發展機制及診斷提供新的靶點與思路。

編輯： dxy_fgv1caj5