班廷獎重磅出爐：從胰島素抵抗探尋T2DM、NASH治療新路
2018-06-26 11:36 來源：丁香智匯
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班廷獎作為 ADA 學會的最高榮譽，其目的是為表彰對糖尿病的認識、治療或預防長期做出杰出貢獻的醫(yī)務工作者。第 78 屆 ADA 年會的班廷獎得主為 Gerald I. Shulman 博士，他是耶魯大學醫(yī)學院醫(yī)學、細胞、分子生理學教授，耶魯糖尿病研究中心聯(lián)合主任，還是 Howard Hughes 醫(yī)學研究所的研究員。長期以來，他因研究人類胰島素抵抗的分子機制而為人熟知，他的工作對認識和了解 2 型糖尿病的起源和發(fā)展非常重要。
在被授予班廷獎后，Shulman 博士介紹了他的團隊目前正在進行的研究，并進行了題為「胰島素抵抗機制：肥胖、脂肪代謝障礙與 2 型糖尿病帶來的啟示」的演講。
圖? 2018 ADA 班廷獎獲得者：Gerald I. Schulman, MD, PhD,?FACP, MAC
從胰島素抵抗探索 T2DM 治療新路
據(jù) IDF 糖尿病地圖 2017 年最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全世界共有 4.25 億成人患有糖尿病，經(jīng)過預估，這一數(shù)據(jù)將在 2045 年上升到 6.29 億人，其中，尤以中國和東南亞國家增速最快。這一驚人數(shù)據(jù)提示我們必須要高度重視糖尿病。
高血糖是糖尿病最主要的癥狀，而了解高血糖原因的第一步，即是應該了解正常的糖代謝機制。一般情況下，人體血液中的葡萄糖上升后，胰島β細胞會釋放胰島素到血液中，胰島素促進全身組織特別是肝臟、肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取和利用，促進肝糖原和肌糖原的合成，抑制糖異生，促進葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪酸，并儲存于脂肪中，降低血糖水平。在患有 2 型糖尿病時，人體內(nèi)葡萄糖和胰島素的相互作用出現(xiàn)異常，胰島素抵抗作用使得胰島素不再能正常地促進肌糖攝取及抑制肝糖產(chǎn)生，隨著時間的推移，胰島β細胞功能逐漸減退，最終使空腹及餐后血糖升高。
Gerald I. Shulman 博士認為目前治療 2 型糖尿病的藥物大多是針對高血糖這一癥狀，而并沒有對胰島素抵抗這一根本的病因進行治療。35 年來，Shulman 博士及其研究同行致力于闡明肌肉及肝臟中胰島素抵抗的分子機制，他們期望通過這樣的研究協(xié)助開發(fā)出新的、有效的糖尿病治療方法。
為研究肌糖原合成在產(chǎn)生胰島素抵抗過程中扮演的角色，Shulman 博士和他的小組創(chuàng)造性的應用了磁共振光譜成像新技術(shù)，使人們能夠首次從動態(tài)的角度非侵入性地觀察細胞內(nèi)代謝情況，借此更好地了解肌肉和肝臟中的胰島素抵抗。
Shulman 博士談到，在幾乎所有注射了葡萄糖的對照組個體上都發(fā)現(xiàn)有胰島素誘導的肌糖原合成，而對于 2 型糖尿病患者，胰島素誘導的肌糖原合成則有著嚴重的缺陷。更重要的是，這種胰島素誘導肌糖原合成的缺陷是導致 2 型糖尿病肌肉胰島素抵抗的主要因素。
在結(jié)合一些既有研究的基礎(chǔ)上，進一步分析、排除，Shulman 博士團隊得出以下結(jié)論：
葡萄糖轉(zhuǎn)運是 2 型糖尿病患者胰島素誘導肌糖原合成過程中的關(guān)鍵速率控制因素。
脂肪酸會抑制胰島素誘導的葡萄糖轉(zhuǎn)運活性。
肌內(nèi)脂質(zhì)（IMCL）含量與肌肉胰島素抵抗相關(guān)。
Shulman 博士團隊提出假說：在肌肉胰島素抵抗個體中，攝取的碳水化合物從糖原合成轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞铣桑瑥亩鴮е铝藙用}粥樣硬化性血脂異常和非酒精性脂肪性肝病。并隨后通過系列研究證實，對于胰島素敏感的人群，攝入碳水化合物后，肌糖原、肝糖原得以生成，而對于胰島素抵抗的 2 型糖尿病患者，肌肉合成肌糖原受阻，肝臟的脂肪酸從頭合成增多，導致甘油三脂、高密度脂蛋白增多，同時也會造成非酒精性脂肪性肝病。
令人欣慰的是，這一問題是有辦法改善的，研究發(fā)現(xiàn)，即使是單次運動也可逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗個體的碳水化合物儲存模式。
從胰島素抵抗探尋 NASH 治療新路
在另一項重要研究中，Shulman 博士分享了他們建立的可以用于解釋胰島素如何調(diào)節(jié)肝臟糖代謝的模型。在這個模型里，胰島素直接參與胰島素信號通路，通過誘導糖原合成調(diào)節(jié)肝臟糖代謝。
他進一步解釋說，胰島素對皮下脂肪組織和肝臟內(nèi)脂肪水解的抑制作用，導致肝臟乙酰輔酶 A 含量減少，進而降低肝臟丙酮酸羧化酶的活性并減少糖異生。
在相對短期的禁食后，肝臟中葡萄糖的生成以肝糖原分解為主，胰島素對肝糖原代謝的直接影響將會占據(jù)主導。而在較長期的禁食后，或者高脂飲食后，葡萄糖的生成以糖異生為主，胰島素對肝臟葡萄糖代謝的間接影響將會占據(jù)主導。
研究者正在尋找與 2 型糖尿病中肝葡萄糖代謝失調(diào)相關(guān)的特異性分子，借此尋求新的治療方法。
根據(jù)對上述模型的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟胰島素抵抗和糖異生增加的主要調(diào)控因子是肝臟里二酰基甘油和乙酰輔酶 A 。如果能找到減少這些代謝因子的治療方法，我們就應該能逆轉(zhuǎn)糖尿病。
有一種方法通過肝靶向線粒體解偶聯(lián)，增加肝線粒體脂肪氧化。通過減少肝臟脂肪，肝臟靶向線粒體解偶聯(lián)在三種嚙齒類動物的非酒精性脂肪肝炎（NASH）模型中，逆轉(zhuǎn)了肝臟炎癥。并且在一個大鼠肝硬化模型中，用這種方法可以逆轉(zhuǎn)肝纖維化。
Shulman 博士最后表示，接下來他們將進一步研究這一方法在人身上應用的安全性及有效性。他希望這種方法能夠在不遠的將來催生出一種治療 2 型糖尿病和NASH的新型藥。
文章由辛培、林建宇編譯整理
封面圖來源于會議現(xiàn)場