CSCO 2018 | 林根教授：肺癌免疫治療大有可為

免疫治療在今年的 CSCO 會議中表現搶眼，各項研究全面開花。很多研究也探索了免疫治療在肺癌領域中應用，并取得了豐碩成果。毋庸置疑，目前免疫治療最火熱的兩個瘤種是肺癌和黑色素瘤。在肺癌的免疫治療研究中，無論是鱗癌、腺癌、還是小細胞肺癌，都有著大量的正在進行的臨床研究，并且 許多單抗（譬如 nivolumab ,pembrolizumab ,Atezolizumab）已經在不同類型的肺癌中獲批上市，肺癌的免疫治療未來一定大有作為。這也是臨床醫生非常關注的熱點問題。

正值 2018 CSCO 大會，就肺癌免疫治療相關問題，丁香園邀請到福建省腫瘤醫院林根教授進行深度的探討交流。

肺癌免疫治療適應證不斷拓寬

從免疫單藥擴大應用范圍的臨床研究到聯合應用模式的探索，豐富了驅動基因陰性病人的治療手段，從晚期二線、一線到局部晚期維持，甚至在新輔助治療中都顯示出了曙光，2018 年在新英格蘭雜志發表的 nivolumab 在非小細胞肺癌新輔助治療之間的應用，主要病理緩解率達到了比較驚人的 45%。今年 WCLC 上也公布了一項 nivolumab 聯合化療在非小細胞肺癌術前新輔助的治療，病理緩解的 pCR 率達到以往沒有達到的高度，達到了 65%，但是基于樣本量的限制，我們還需要進一步的觀察。但可以明確的是，基于 PD-1/PD-L1 單抗的這種適應證不斷向前推進，如果能在新輔助治療方面得到一些突破性的進展，肺癌免疫治療將在這一部分人群或整體的人群得到一個革命性的突破。

肺癌免疫治療細節不斷優化

從新輔助治療中可以看到 nivolumab 的病理主要緩解率可以達到 45%，但是按照 RECIST 評價標準，僅僅 2 個病人達到了 PR。因此，從這個角度來看，臨床醫生很可能低估了免疫治療的療效，另外，PD-1/PD-L1 的療效還存在假性進展、爆發性進展都有可能造成對免疫治療療效的低估。此外，一些超進展現象，促使我們對超進展人群也做了一些基因的研究并產生部分初步的認知。其他細節方面，比如臨床上治療療程已經有初步的答案：連續應用免疫治療可能在肺癌病種中有優勢 [x1]?；許多毒副反應的細節、潛在致命性的毒副反應被發現和重視；特殊人群、靶向治療驅動基因陽性的病人中的療效如何等很多細節在實踐過程中得新認知。

療效標志物與其他不良反應或超進展人群的標志物不斷被探索

在臨床上若想選出優勢的人群并把可能產生害處的人群排除在外，需要借助 biomarker，目前探索的免疫治療的 biomarker 包括 PD-L1 表達、TMB、錯配修復蛋白、微衛星不穩定型等等。這些標志物都或多或少有各自的優點和不足，今后可能在不同的層面、多維度、多角度來聯合進行預測。由于免疫是一個非常復雜的過程，人為可分為 7 個環節，而每一個病人的免疫耐受環節可能是不一樣的，可單個亦可多個，任何一個環節出現問題都有可能導致免疫耐受。基于此，多個維度、多個角度的去發現免疫耐受環節，有助于我們解決原發性耐藥、繼發性耐藥，精準定位適宜人群。

此外，林根教授介紹，由于當前醫療界用 RECIST 評價對免疫療效認識還需進一步深化，用療效標志物預測療效顯得尤為重要。在 biomarker 方面備受關注的是一些動態的 biomarker，包括借助用藥以后機體產生免疫反應如何來提前預測療效。

對原發耐藥和繼發耐藥的探索不斷深入

我們知道并不是所有免疫治療患者都能夠從單藥治療中獲益，聯合治療基于不同環節的耐藥機制有可能激發免疫。大多數的免疫治療目前還是基于 PD-1/PD-L1。PD-1/PD-L1 作為免疫效應的最后環節，是腫瘤免疫識別的過程，也是具有關鍵意義的一個步驟。因此，聯合治療的關鍵在與什么時間聯合。雖然現在主要的聯合策略包括化療、放療、抗血管等等都在臨床運用，特別是聯合化療已經有很多的研究都顯示優于單純化療，但是還存在諸多缺陷，相關細節需要落實，人群的篩選如何進行以及副作用的管控等等。在原發性耐藥上，目前還有一些 I-O 與 I-O 的聯合，但是 I-O 與 I-O 的聯合在肺癌中，一般的臨床醫生可能在毒副反應管控存在問題，但不可忽視的是，今后不同的 I-O 與 I-O 的聯合可能會有很大的發展空間。

目前對繼發性耐藥在肺癌方面目前的研究相對較少，隨著今后藥物的不斷地上市，達到到可及性以后，臨床經驗的不斷豐富，這方面的轉化研究與基礎研究將推動這方面的發展。

新藥研發呈井噴式發展

無論是國內外，免疫治療都呈現井噴式發展的趨勢，成為一個群雄逐鹿的環節。我們知道 PD-1 與 PD-L1 的抗體有一部分進入體內可能被巨噬細胞吞噬，針對這個不足改造補體的成分可能就能避免這種現象，新一代的 PD-1 與 PD-L1 的抗體應運而生；還有一些復合抗體，雙抗識別不同的靶點能夠增強 PD-1 與 PD-L1 的療效；還有其他 check-point 位點也有不同程度的發展。隨著新一代的 PD-1 與 PD-L1 的藥物迅猛的研發速度，很多藥物聯合的開發也會達到一個新的高峰，呈井噴的態勢。

驅動基因陽性肺癌的免疫治療從 EGFR 與 ALK 突變或融合的靶向治療來看，目前絕大多數的臨床數據都認為 EGFR 基因突變或 ALK 基因融合的非小細胞肺癌免疫治療療效并不好。最早的 META 分析總結了 PD1 單抗或 PD-L1 單抗與化療做對比的五個臨床研究，把 EGFR 突變的人群進行了亞組分析，發現他們并沒有從免疫治療中獲益。隨后有研究專門入組 EGFR 突變或 ALK 融合陽性的病人入組，根據 PD-L1 的表達分為小于 25% 與大于等于 25% 兩組，研究顯示整體效果并不明顯。我們現在需要非常謹慎地在 EGFR 突變或 ALK 融合的病人中進行免疫治療。

在聯合應用的研究中，Impower 150 將阿特珠單抗聯合化療±貝伐珠單抗與化療+貝伐珠單抗進行對照，在亞組分析中 EGFR 或 ALK 融合的病人有獲益的，但是這并不是一個預設亞組分析，非高級別的循證醫學證據，僅提供了一種可能而已。現有的聯合治療研究數據都不支持在 EGFR 或 ALK 突變患者中使用免疫治療。

從機制來說，EGFR 突變的病人腫瘤負荷較低，腫瘤浸潤的淋巴細胞較少，而且 PD-L1 表達的陽性比例比其他的腫瘤要低，稱之為冷腫瘤。中國的一些學者也在這方面做了一些研究，從機制上面進一步的闡明了為什么 EGFR 突變病人可能不能從免疫治療中獲益。林根教授認為目前在臨床中應該慎用，但是以后需要區分 EGFR 活性突變的不同類型，進一步細化，例如區分點突變與 19 外顯子缺失到底對 PD1 的療效怎樣。此外在靶向治療失敗后，化療聯合 PD1 或 PD-L1 單抗是否治療的地位，還需要進一步探索。

林根教授總結，免疫治療的出現，為很多肺癌患者帶來了新的希望。以往因為我國藥物可及性的問題，只能做一些外圍探討，隨著今年 O 藥（Opdivo）與 K 藥（keytruda）在中國的上市以及今后更多的國產藥物的上市，在臨床診療過程中我們對藥物會有很多的選擇。今后中國的臨床數據會越來越多，在藥物研發與臨床研究中做出非常大的貢獻，前景光明。

同時我們也要看到，免疫治療已經成為腫瘤晚期治療的基石，未來可能與化療一樣，成為常規治療手段，隨著研究的不斷深入會有明確的生物標記物出現，指導免疫臨床用藥，免疫治療的不良反應會有更多的應對策略，未來也面臨著用藥時機、患者全程管理、聯合治療等多方面的問題，這就需要我們在研究過程中，注重將人群細化。

編輯： 張宇萱    來源：丁香園