長城會 2018 | 陶軍教授：微血管稀疏，高血壓治療的新靶點

高血壓是最常見的慢性病，也是我們國家導致心腦血管疾病死亡、致殘的頭號危險因素。高血壓的發病涉及多種因素多種機制，目前仍不完全清楚，找到新的發病機制和靶點有著重要意義。

在第二十九屆長城國際心臟病學會議（GW-ICC）中，中山大學附屬第一醫院陶軍教授授以「微循環與高血壓」為主題，講述了微血管異常與高血壓發病、發展與治療的關系。

高血壓時的微血管異常

微循環通常泛指直徑< 150μm 的血管，包括細動脈、毛細血管和細靜脈，在脈管系統中起到重要的作用。

眾所周知，影響血壓的兩大因素分別是容量和阻力。因此當前常見的降壓藥物中可以分為兩類，一類是針對容量的抗高血壓藥物——利尿劑；針對阻力的抗高血壓藥物：CCB、ACEI、ARB。

對于高血壓病人的臨床診斷和治療是在不斷的創新和發展的。1980 年前，主要針對血管舒縮反應，擴張阻力小動脈或降低小動脈對血管收縮性物質的反應。1980 年后，開始針對血管重塑，糾正大小動脈的增生、肥厚。1990 年中后期，針對微循環稀疏，糾正這一結構性異常改變成為高血壓治療的新靶點。

當血壓改變時，微循環顯得十分重要。比如中心動脈血壓相對比較低，橈動脈、股動脈血壓比中心動脈高，到微循環時，既要滿足機體營養和氧氣代謝的需要，又是緩沖血壓下降最關鍵的環節。毛細血管是單層的內皮細胞，血壓太高會造成血管破裂。因此微循環是決定外周阻力的最關鍵部位。

高血壓往往認為是血管病變，不同的靶器官損害表現為冠心病、腦卒中等疾病。在該過程中，血管要進行一系列的重構，于大動脈而言壓力增高、內膜明顯增厚，屬于肥厚性、增生性的重構。但在小血管處壓力增高，直徑明顯增加，血管壁的厚度基本無變化，相對于大、中血管是逆行性的重構。

簡而言之，微循環發生的病理生理方面的改變為，第一，血管收縮張力調節機制可能存在缺陷；第二，毛細血管前阻力血管結構可能存在解剖學改變，比如管壁管腔比值增加。

那微循環和高血壓究竟有沒有關系？有關。經典的血壓升高、外周張力增高主要是 RAS 激活，血管緊張素的增加及內皮收縮的增加。但在已患高血壓的情況下，除三高之外還有高尿酸、肥胖，這些紊亂都表現為除了血壓相關的危險因素，可以導致微血管的網絡新生能力不足，因此微血管稀疏也可以導致血壓的升高。

微血管稀疏與高血壓：孰因孰果？

微血管稀疏是微血管網狀空間密度的下降。在生理靜息狀態下，機體大部分器官的微血管床處于部分關閉，以供代謝需求增加時的血流儲備。根據以上定義———微血管空間密度的異常減低，微血管稀疏可以是功能性、結構性、或二者兼有。功能性稀疏又稱原發性稀疏，是指微血管存在但無灌流，充分擴張后可重現。結構性稀疏即繼發性稀疏是指無灌流血管消失，充分擴張后不能逆轉。這是需要我們關注的地方。

要探究微血管稀疏與高血壓的因果關系，從以下兩個方面進行。首先是實驗性高血壓與微血管稀疏，Le Nobel 等人發現， 5-6 周的自發性高血壓大鼠在血壓大幅度升高前，其睪提肌中的毛細血管和小的細動脈就已經出現結構性稀疏。主動脈縮窄動物模型的睪提肌出現結構性稀疏，但局部血管床壓力并不高，這提示稀疏改變是不依賴于壓力變化的；eNOS 缺陷小鼠會發生高血壓，同時出現小動脈稀疏改變，但在血壓升高前用擴張血管藥物可避免這種稀疏現象的出現；慢性低氧可延緩年幼 SHR 的高血壓發生，或逆轉成年 SHR 已經升高的血壓，可能機制為低氧通過誘導血管新生使微血管稀疏得到改善。eNOS 缺陷小鼠會發生高血壓，同時出現小動脈稀疏改變，但在血壓升高前用擴張血管藥物可避免這種稀疏的現象。缺氧能夠阻止或逆轉自發性高血壓大鼠血壓的升高。

關于臨床性高血壓與微血管稀疏，有研究表明原發性高血壓患者手指背皮膚毛細血管密度下降是由于結構性稀疏改變而非功能性的。臨界性高血壓患者毛細血管密度下降，微血管舒張障礙和毛細血管稀疏常伴有高血壓家族史。高血壓患者的后代在血壓尚未升高時即出現了指背部毛細血管數目的減少，這就提示毛細血管稀疏發生早于高血壓的發生，而非繼發于血壓的升高。臨床研究的結果顯示：有高血壓家族史的血壓正常者基礎狀態毛細血管密度、充分擴張后最大毛細血管密度均明顯低于無高血壓家族史者。

綜上可以得出，微血管稀疏在高血壓的致病機制中起重要作用，微血管稀疏改變早于血壓的升高。其可能的機制為血管破壞增多，交感神經激活后 RAS 系統激活，血管緊張素 II 增加，NADPH 氧化酶激活，氧化應激增加，內皮細胞凋亡增多。同時由于血管新生不足，遺傳缺陷、NO 生物利用度下降，RAAS 的作用，新生血管不夠。所以臨床會出現高血壓的表現。

微循環異常的損害及治療對策

有幾種主要與微循環有關的靶器官損傷類型都可繼發于高血壓，包括：微血管性心絞痛、腔隙性腦梗死、微量蛋白尿和視網膜病變。在臨床中，冠脈造影可以檢查 1 mm 以上的血管，無法明確 1 mm 以下的小血管比如微血管的情況，所以要注意微血管性心絞痛。高血管常見的靶器官損害是腔隙性腦梗死，表現為患者逐漸出現認知功能障礙，情緒問題等等，可能是微血管梗死引起。

針對微循環，防治靶器官損害，不能只是降壓，需要綜合的管控。治療目標是逆轉微血管稀疏，降低小動脈管壁-管腔比值，最終糾正靶器官功能的紊亂。研究表明除了β阻滯劑外，幾乎所有的降壓藥物對微血管稀疏具有改善作用。包括利尿劑、α阻滯劑、鈣拮抗劑（CCB）、ACEI、ARB 等。CCB 目前是最適合中國人的降壓藥，CCB 干預能防止自發性高血壓和繼發性高血壓動物模型微血管稀疏的出現。哌唑嗪可增加大鼠骨骼肌毛細血管密度。吲達帕胺與培唑普利聯合應用能增加 SHR-SP 毛細血管密度和細動脈內、外徑，聯合治療效果更好。ACEI 能降低高血壓大鼠的阻力血管和入球小動脈的中層-管腔比值，但 ACEI 對微血管稀疏的影響仍有很大爭議，與實驗條件、實驗動物及組織部位不同均有關系。與 ACEI 相似，ARB 的研究結果也存在矛盾。

小結

大量臨床和實驗研究的資料顯示微循環在高血壓的致病機制中都有重要作用，尤其是微血管稀疏。陶教授表示，其團隊正在進行線粒體功能障礙與微循環的前瞻性研究，不斷探索高血壓新的診斷與治療靶點。

編輯： zhangyuxuan